贝那普利

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】^[1][2][3]

高血压是一组以体循环动脉压升高为症候的心血管慢性疾病，发病率较高，多发于老年人群，临床症状主要表现为全身乏力、头晕、心悸等。由于老年患者生理机能逐渐减退，高血压发病后易引起心、肾、脑部合并症，影响患者的生活质量。老年性高血压发病原因主要与交感神经活动性高、肾上腺素排出量少、腹部脂肪堆积及使用过量钠盐有关。药物治疗是临床常用的治疗方式，主要以降低血压水平、维持血压稳定为原则。目前，临床常采用药物治疗，临床降压药物种类较多，包括血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、钙离子阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。但部分患者对药物吸收、排泄作用较差，用药后可能出现不同程度的不良反应。因此，选用合适的治疗药物具有重要意义。

盐酸贝那普利是由瑞士Ciba-Geigy公司研制，英文名Benazepril Hydrochloride化学名3-{[1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基}2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并氮杂卓-1-乙酸盐酸盐，CAS为86541-74-4，分子式C₂₄H₂₈N₂O₅.HCl，分子量460.96。盐酸贝那普利属于一种血管紧张素转换酶抑制剂，水解后形成活力强的贝那普利拉，能抑制血管紧张素II的生成，延缓激肽酶的分解，扩张血管，降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷，改善心排血量，达到降压效果。盐酸贝那普利还可增加血浆肾素活性，促进血管内皮功能恢复，对心肌纤维化及心肌肥厚具有较强的抑制作用，从而有效预防心肌重构，降低不良事件发生率。盐酸贝那普利经口服后吸收较快，主要经肝、肾代谢，半衰期较短，安全性较高。

【规格】^[4]

片剂： 5mg、10mg、20mg

【用法用量】^[4]

1. 高血压：未用利尿剂开始治疗时每日推荐剂量为l0mg（l片），每天一次，若疗效不佳，可加至每日20mg（2片）。对某些日服一次的患者，给药间隔末期，降压作用可能减弱，此类病人，每日总的剂量应均分成两次服用，或加用利尿剂。本品治疗高血压的每日推荐剂量为40mg（4片），一次或均分两次服用。如单独服用盐酸贝那普利不能控制血压，可加服利尿剂。盐酸贝那普利与补钾剂、钾盐代用品或保钾利尿剂合用可引起血钾升高。肾功能损害者的剂量调整：肌酐清除率≥30ml/min患者服常用剂量即可。肌酐清除率<30ml/min/1.73m2（血肌酐>3mg/dl）的病人，推荐的初始剂量为每日一次，每次5mg（半片），必要时，剂量可加至10mg（l片）/日。若仍需进一步降低血压，可加用利尿剂或另一种降压药（见注意事项：血液透析病人）。

2. 充血性心力衰竭：本品适用于充血性心力衰竭病人的辅助治疗。推荐的初始剂量为2.5mg（1/4片）。一天一次。由于会出现首剂后血压急剧下降的危险，当病人次服用本品时需严密监视（见慎用）。只要病人未出现症状性的低血压及其它不可接受的副反应，如果心衰的症状未能有效缓解可在2-4周后将剂量调整为5mg（半片）一天一次。根据病人的临床反应，可以在适当的时间间隔内将剂量调整为10mg（1片）一天一次甚至20mg（2片）一天一次。本品一天一次即有效，但若将一天的剂量分为二次服用有些病人反应更好。对照临床研究表明严重心衰病人（NYHA分级Ⅳ）较轻、中度心衰病人（NYHA分级II-III）需更小剂量。

【适应症】^[4]

1. 高血压：可单独使用或与噻嗪类利尿剂合用。使用盐酸贝那普利，必须注意另一血管紧张素转换酶抑制剂（即卡托普利）可引起粒性白细胞减少，特别是肾功能障碍或胶原血管疾病的病人。

2. 充血性心力衰竭。作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人（NYHA分级II-IV）的辅助治疗。

【药理作用及作用机制】^[4]

血管紧张素转化酶ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张索I转化为血管收缩物质-血管紧张素П，血管紧张素П可通过肾上腺轴刺激醛固酮的分泌。

贝那普利为ACE抑制剂，是一种前体药，在体内水解为贝那普利拉，贝那普利和贝那普利拉可抑制ACE的活性。抑制ACE使血浆血管紧张素П降低，进而引起血管加压活性降低和醛固酮分泌减少，醛固酮减少可使血清钾轻度升髙。应用盐酸贝那普利单药治疗52周，可使高血压患者的血钾升高0.2mEq/L，相似的患者联合应用贝那普利和氢氯噻嗪治疗24周血钾没有变化。血管紧张素П减少，对肾素分泌的负反馈作用降低导致血浆肾素活性增加。在动物进行的研究显示，贝那普利对血管紧张素II的血管加压反应无抑制作用，对自主神经递质乙酰胆碱、肾上腺素和去甲肾上腺家的血液动力学没有影响ACE又称为激肽酶II，可降解缓激肽，缓激肽为一种血管减压肽，缓激肽水平增加在贝那普利的治疗中是否发挥定的作用尚不明确。贝那普利主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统降低血压，对低肾素的髙血压患者也有降压作用。

【药代动力学】^[4]

吸收及分布：口服贝那普利0.5-1小时之内，血药浓度达峰值，由尿回收测定的吸收量至少达37%。食物对吸收无明显影响。贝那普利主要在肝脏被酯解成活性代谢物-贝那普利拉。在禁食情况下，口服后1-2小时贝那普利拉血药浓度达峰值。不禁食情况下，口服后2-4小时贝那普利拉血药浓度达峰值。血清蛋白结合率是96.7%。

代谢及排泄：贝那普利几乎全部代谢成贝那普利拉，贝那普利和贝那普利拉的葡萄糖醛酸结合物。在尿液中只有微量的贝那普利，大约有20%的药物以贝那普利拉＞ 4%的药物以贝那普利葡萄糖醛酸、8%的药物以贝那普利拉葡萄糖苷酸经尿排除。

【不良反应】^[5]

1、高血压病人：最常见停药原因是头痛（0.6%）和咳嗽（0.5%）。在美国进行的安慰剂对照试验中，发生率＞1%并可能与研究药物有关的不良反应包括头痛、头晕、疲乏、嗜睡、体位性头晕、恶心和咳嗽。临床对照试验报道的其它不良反应（少于1%）、药品上市后极罕见的不良反应如下（其中某些不良反应与药物的关系尚不明确）；

2、心血管：症状性低血压0.3%，体位性低血压0.4%，昏厥0.1%。报道的其他不良反应有心绞痛、心悸和肢体水肿。

3、肾脏：在无明显肾脏疾病的患者，出现血肌酐水平增至基线值的150%，发生率约为2%，但继续治疗多可恢复正常。极小部分病例（小于0.1%）血尿素氮和血肌酐值同时增高。

4、血管性水肿：使用ACE抑制剂可引起血管性水肿。临床研究发现有0.5%使用贝那普利的高血压患者出现嘴唇或脸部水肿，未发现其它血管性水肿表现。伴喉部水肿和休克的血管神经性水肿可能致命。如果发生脸部、肢体、嘴唇、舌、声门或喉部水肿，应停用贝那普利并立即进行适当治疗。

5、胃肠道：便秘、胃炎、呕吐、胰腺炎和黑粪症。

6、精神神经：焦虑、性欲减退、失眠、神经过敏、感觉异常。

7、皮肤：Stevens-Johnson综合征、天疱疮、过敏反应（皮炎、瘙痒症、皮疹），光过敏、潮红。

8、血液：血小板减少症、溶血性贫血。

9、其他：哮喘、支气管炎、呼吸困难、鼻窦炎、感染、关节炎、尿道感染、阳痿、脱发、关节痛、肌痛、虚弱、多汗。

【药物相互作用】^[4]

1、利尿剂：与利尿剂合用服药初期会出现血压过度降低的情况。在开始服用盐酸贝那普利前停用利尿剂或增加钠的摄入量，可减少低血压的可能性。如不能停用利尿剂，则应减少初始剂量。

2、保钾利尿剂和钾补充剂：贝那普利可减少噻嗪类利尿药引起的钾的丢失。因此，如合用时，应经常监測病人血清钾水平。

3、口服抗凝血剂：贝那普利对华法林、硝苄丙酮香豆素的血药浓度、临床疗效无明显影响。

4、锂：病人在使用锂治疗期间服用ACE抑制剂，可增加血清锂的水平和锂中毒症状。合用时应经常监测血清锂的水平。

5、其它：：盐酸贝那普利与氢氯噻嗪、氯噻酮、呋噻米、地高辛、普萘洛尔、阿替洛尔、萘普生或西咪替丁联用时，无明显药代动力学相互作用；与肾上腺素能阻断剂，钙通道阻断剂，利尿剂，肼屈嗪合用时，临床上无明显相互作用；与其它ACE抑制剂样，与P-肾上腺索能阻断剂的累加效应较小。

【禁忌】^[4]

1. 对苯那普利或其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏者。

2. 有血管神经性水肿史者。

3. 孤立肾、移植肾、双侧肾动脉狭窄而肾功能减退者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

孕妇服用ACE抑制剂可引起胎儿和新生儿疾病和死亡。

哺乳期妇女使用贝那普利，只有极微量贝那普利和贝那普利拉分泌到人乳中，婴儿从母亲乳中摄取贝那普利和贝那普利拉的总量不超过母体总饊的0.1%。

【儿童用药】^[4]

不推荐使用。

【老年用药】^[4]

应注意剂量选择并监测肾功能。老年患者及其伴心衰，冠状动脉及脑动脉硬化患者使用时均应注意。

【制备】^[1]

方法1：以2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为原料、辛可尼定做为手性修饰剂，在高压下进行不对称催化反应得到手性中间体R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，该中间体再与相应的磺酰氯或磺酸酐反应得到其相应的磺酸酯，中间体磺酸酯与(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯经缩合、水解成盐得到盐酸贝那普利：