双吲哚马来酰亚胺V的制备

背景及概述^[1]

双吲哚马来酰亚胺衍生物包括双吲哚马来酰亚胺V是以Staurosporine为先导物设计的一类具有良好活性的生物碱，因为与吲哚咔唑类衍生物合成上的相关性，因此也被归入吲哚咔唑类化合物。1986年发现该生物碱具有抗真菌、抗高血压、抗肿瘤和抑制血小板聚集等作用，吲哚咔唑类化合物抗肿瘤活性作用靶点包括与细胞周期有关的多种激酶、细胞核拓扑异构酶(topoisomerase，Top)以及与肿瘤细胞生长或凋亡有关的酶等。现已知吲哚咔唑类化合物是拓扑异构酶的致毒剂，它对蛋白激酶(proteinkinase)的抑制作用表现在竞争结合其三磷酸腺苷(ATP)口袋上特异的氨基酸基团，进而抑制酶的活性，并使细胞生长静止于G1期。

制备^[1]

双吲哚马来酰亚胺V制备如下：

(1)2，3-二氯马来酐的合成

在反应容器中加入马来酐，冰浴条件下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴加热回流，减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，然后用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2，3-二氯马来酐；

(2)2，3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成

向反应容器中加入2，3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，溶液呈暗褐色，降至室温后加水，以乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，减压蒸去溶剂，得到褐色粗品，柱层析分离得到白色片状固体2，3-二氯-N-甲基马来酰亚胺；

(3)2，3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成

a溴乙烷格氏试剂的制备：N2保护下，向反应容器中加入镁条和无水乙醚，并滴加溴乙烷，微热引发反应后剧烈搅拌，滴加溴乙烷使溶剂保持微沸状态，滴加完毕后补加无水乙醚，回流使反应充分，得到烟灰色溴乙烷格氏试剂，b吲哚格氏试剂的制备及双吲哚马来酰亚胺V的制备：先向反应容器中加入四氢呋喃、吲哚和溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液，溶液变黑色，于40℃反应，然后加入2，3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的甲苯溶液，滴加完毕，溶液呈红黑色，在回流条件下反应完全，降至室温后加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体双吲哚马来酰亚胺V。

主要参考资料

[1] CN201610806300.8吲哚[2，3a]吡咯[3，4c]咔唑5，7二酮-6芳腙类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用