塔斯品碱的药理作用

背景及概述^[1][2]

塔斯品碱(1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3，8-dimethoxy[1]benzopyrano [5，4，3-cde][1]benzopyran-5，10-dione，Taspine)是一种阿朴菲类生物碱，含有两个内酯环结构，分子式为C20H19NO6，分子量369.36。

制备^[1]

塔斯品碱是从红毛七总碱中分离出来的一种化合物，其制备方法是使用硅胶为固定相，氯仿∶甲醇∶氨水的体积比(15∶1∶0.1)为流动相，按每体积100mL收集，减压浓缩，薄层硅胶板检测，合并55-76份，甲醇重结晶，得塔斯品碱纯品。

药理作用^{[1] [3]}

抑菌作用：塔斯品碱具有显著的抑菌作用，1∶1,000,000对结核杆菌(H27及 Academia株)具有显著活性，对小鼠实验性结核病有治疗作用。

抗炎作用：Perdue GP等用角叉菜胶导致的大鼠足踝肿、棉球导致的肉芽肿、 关节炎三个模型考察了塔斯品碱盐酸盐的抗炎活性，发现20mg/kg塔斯品碱盐酸盐抑制大鼠角叉菜胶足踝肿、棉球导致的肉芽肿和关节炎的作用与1mg/kg的消炎痛效力相当，且具有剂量依赖关系，口服半数有效浓度(ED50)为58mg/kg，效力是保 泰松的3～4倍。且各治疗组的大鼠体重没有发现有明显差别。

促进伤口愈合作用：Vaisberg AJ等研究了塔斯品碱促进伤口愈合的药理作用，并对其作用机理进行了研究。动物实验表明塔斯品碱具有促进伤口愈合的活性，并与剂量相关，半数有效浓度(ED50)为0.375mg/kg，体外细胞实验表明塔斯品碱盐酸盐在浓度低于150ng/mL时对人的纤维母细胞无毒性，也不能促进细胞增殖，但它能够促进人纤维母细胞的迁移，这可能就是塔斯品碱促进伤口愈合的机理。治疗 17个月后，未发现塔斯品碱盐酸盐有致癌作用。

细胞毒性作用：塔斯品碱具有较强地细胞毒性，对口腔癌细胞(KB)细胞的半 数抑制浓度为(IC50)0.39μg/mL，对V-79细胞的半数抑制浓度为0.17μg/mL。

抗病毒作用：塔斯品碱还具有抑制RNA肿瘤病毒的作用。

塔斯品碱可以抑制CAM A549肿瘤移植瘤的增长，降低肿瘤组织内 的微血管密度、血管内皮细胞数量和血管内皮细胞生长因子的表达。塔斯品碱明显抑制血管内皮细胞、肿瘤细胞中VEGF、bFGF的蛋白表达和VEGF受体flk-1/KDR的基因表达，以及降低血管内皮细胞AKT蛋白表达和Erk1/2的磷酸化水平。

合成^[2]

步骤I：异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；

步骤II：将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧 基-2-溴苯甲醛；

步骤III：在弱酸性(pH＝5-6)条件下，用亚氯酸钠和双氧水的二元氧化 体系，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯 甲酸；

步骤IV：将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸在甲醇中酸催化回流，酯化 反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；

步骤V：4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯经过乌尔曼反应，得到苄 基保护的联苯双酯化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’ 二羧酸甲酯；

步骤VI：联苯双酯化合物经过钯/碳催化脱去苄基，得到带有两个羟基的 联苯双酯化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’二羧酸甲酯；

步骤VII：以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)为溶剂，将带有两个羟基的联苯 双酯化合物、烯丙基溴和无水碳酸钾控温60℃反应，对其中一个羟基选择性 烯丙基醚化得到化合物：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c] 色烯-1-羧酸甲酯；

步骤VIII：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸 甲酯经过克莱森重排反应，反应温度为160-230℃，得到：3，8-二甲氧基-1- (2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步骤IX：以二氯甲烷、水、叔丁醇为混合溶剂，用四氧化锇和高碘酸钠 的二元氧化体系，将3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c， d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮氧化成醛：3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基) [1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步骤X：将上一步骤的醛经过还原胺化反应，最终得到塔斯品碱：1-[2- (2-二甲氨基)乙基]-3，8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1] 苯并吡喃-5，10-二酮。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200610041663.3 塔斯品碱的制备方法以及在制备治疗肿瘤药物中的应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200810232351.X 一种合成塔斯品碱的方法

[3] [中国发明] CN200710017335.4 塔斯品碱用于制备抑制肿瘤血管生成药物的应用