依普沙坦的临床应用

背景及概述[1]

依普沙坦(Eprosartan)，化学名为(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，与氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)及厄贝沙坦(Irbesarten)等同属血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，由史克必成公司开发，商品名为Teveten。该药于1998年在德国上市，2000年在英国上市，用于高血压的治疗。依普沙坦为选择性AT1受体拮抗剂，通过选择性地阻断AT1受体，松弛血管平滑肌，使血管舒张，排钠利水，较少血容量，从而产生降压作用。

临床应用[2]

依普沙坦又称依普罗沙坦，为新一代抗高血压药物，选择性阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，拮抗与血管紧张素Ⅱ的AT1型受体有关的血管收缩、钠水潴留、醛固酮释放和血管平滑肌细胞肥大等效应，对效应器起保护作用。本品有高度选择性，抑制醛固酮分泌，阻止肾血流量降低，低浓度即能有效增加肾血流量。适用于高血压治疗。

药代动力学[1]

①吸收：依普沙坦口服后吸收快但不完全，故生物利用度较低(约13%)，富含脂质食物可减慢其吸收，但不影响吸收率。正常年轻人血药浓度达峰时间1～3h(中位数1.5h)，老年人约2.5h。②分布：依普沙坦的稳态表观分布容(AUC)12.6L，血浆蛋白结合率高达98%。③代谢：在体内几乎不代谢降解，故未经细胞色素P450系统代谢。④排泄：主要通过胆道和肾脏排泄。静脉注射依普沙坦14d后，由粪便排出61%，口服后90%由粪便排出，其余部分由尿液排出。排泄物中原形药物80%，尿液中排泄的是依普沙坦的酰糖醛酸化物，正常人终末消除半衰期5～7h，老年人延长3.4h，静脉给药平均血浆清除率7.9L•h-1。

药效学[1]

依普沙坦与AngⅡ受体具有高亲和力，可选择性、竞争性地与其结合，从而阻滞AngⅡ的活性。应用依普沙坦可使心输出量和心率增加，而外周血管阻力明显下降(均P<0.05)。对尿中钠的排泄量增加以及平均动脉压降低均呈剂量依赖性。效果强于洛沙坦钾。

药物相互作用[1]

①与细胞色素P450关系：因依普沙坦不受细胞色素P450系统所代谢，故药物相互作用的发生较少。氟康唑(FCZ)系CYP2C9同工酶抑制药，用200mg•d-1，对依普沙坦的稳态药代动力学没有影响；而FCZ却能明显增加洛沙坦钾的稳态AUC，抑制其活性代谢物形成。②与华法林、格列本脲、地高辛合用：18例志愿者，将依普沙坦(200或300mg，bid)与华法林合用，对其抗凝作用无任何影响；12例服用格列本脲的Ⅱ型糖尿病患者，依普沙坦也不影响其降血糖作用；依普沙坦200mg，bid，对一次口服地高辛0.6mg的药代动力学没有影响。

制剂与用法[1]

本品为400mg胶囊剂，治疗高血压病推荐剂量每日400～800mg，qd或bid，po，初始剂量一般每日400mg，2周内出现降压效应，增加剂量应在2周后进行。

不良反应[1]

临床试验显示，依普沙坦不良反应与安慰药差异无显著性，常见不良反应为头痛(3.8%)、眩晕(2.4%)、肌肉痛(1.9%)、咳嗽(1.8%)和疲乏(1.4%)，极少见使用依普沙坦的患者出现面部水肿的报道，咳嗽的发生率只有依那普利组的1/3.85。

注意事项[1]

富含脂质的食物延缓依普沙坦的吸收，但无需空腹服用。老年患者使用安全，剂量可与青年患者相同。严重肾功能损害的患者(内生肌酐清除率<30mL•min-1)及严重肝病患者剂量减半。对双侧肾动脉狭窄的患者，可增加其血中尿素和血清肌酐含量，故禁用。依普沙坦通过药物介导对肾素-血管紧张素系统的作用引起胎儿及新生儿损害和死亡，本品供儿童用药的安全性和有效性评价尚未确立，故妊娠、哺乳期妇女及儿童勿用本品。

制备[3]

1）2-正丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑(4)的合成

将2(14.1g，0.1mol)和甲苯(50mL)加至250mL四颈瓶中，搅拌溶解，加入DMF(21.9g，0.3mol)和双(三氯甲基)碳酸酯(29.7g，0.1mol)，按文献[5]操作，制得淡黄色固体粗品4(15.1g，96%)，收率81%，mp92～94℃(文献[7]：收率59%，mp93～94℃)。

2）2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑(5)的合成

将4溶于甲醇(300mL)中，搅拌下加入醋酸钾(5.0g，50mmol)、新制Raney-Ni7.0g，于室温下通氢反应20h。过滤，浓缩滤液，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并浓缩至80mL，直接用于下一步反应。

3）3-[(2-正丁基-4-甲酰基-1H-咪唑)-1-基]丙酸甲酯(6)的合成

将丙烯酸甲酯(10.4g，0.12mol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.8g，0.005mol)依次加入到5的甲苯溶液中并搅拌加热到50～60℃反应7g。不需经后处理，直接用于下一步反应。

4）(E)-3-[2-正丁基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-4-基]-2-噻吩基-2-基甲基丙烯酸乙酯(7)的合成

将2-噻吩基甲基丙二酸单乙酯(26.4g，0.12mol)和哌啶(2.6g，0.03mol)加至上步得到的混合液中，减压回流(65～75℃)反应10h，通过分水法除去反应中生成的水。将反应混合物冷却至室温，依次用20%的盐水(50mL)和软化水(50mL×2)洗涤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物直接用于下一步反应。

5）(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸(1)的合成

将上述剩余物溶于60mL甲苯，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(29.2g，0.13mol)，在70-75℃下搅拌30min，减压蒸除甲苯，得到的黏稠油状物加热到100℃反应12h。将反应物冷却至75～80℃，用IMS(含有1%体积比甲醇的乙醇，153mL)稀释，加入20%氢氧化钠水溶液(100mL)加热至回流2h。反应液保持在50～60℃，用6mol/L的盐酸调至pH5.1～5.3。将得到的浆液冷却至10～15℃，室温静置2h后过滤，将滤饼依次用50%IMS水溶液(100mL)和水(200mL)洗涤，经甲醇/丙酮重结晶30.7g白色晶体1，总收率为72.4%(以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮计)mp252.4-254.8℃(文献：

mp250～253℃，收率63.9%)。纯度98.3%[HPLC归一化法：色谱柱HypersilBDSC18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相THF：50mM-pH3.5柠檬酸盐缓冲液(32：68)；检测波长286nm；柱温30℃；流速0.25mL/min]。ESI-MSm/z：423[M-H]-。1H-NHR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.77(brs，2H，11，15-OH)、7.90(d，j=80Hz，2H，13-H)、7.41(s，1H，5-H)、7.34(s，1H，8-H)、7.30-7.28(m，1H，9-H)、7.05(d，j=8.0Hz，2H，14-H)、6.91(dd，J=5.0Hz，1H，10-H)、6.79(dd，j=2.7Hz，1H，6-H)、5.42(s，2H，12-CH2)、3.98(s，2H，7-CH2)、2.63(t，J=7，2Hz，2H，4-CH2)、1.53(m，2H，3-CH2)、1.26(m，2H，2-CH2)、0.80(t，J=7，2Hz，3H，1-CH3)

主要参考资料

[1] 依普沙坦的药理学特点与临床应用

[2] 常用新药精汇手册

[3] 依普沙坦的合成