匹可硫酸钠一水合物的用途

概述^[1]

匹可硫酸钠是由意大利DeAngeli公司开发。2012年7月美国FDA批准匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂上市（商品名：Prepopik）。临床上匹可硫酸钠一水合物主要用于治疗各种便秘症，如术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查（内窥镜）前处理、肠道内容物排除等。该药临床效果好、副作用很小、安全系数高，作为日服1次的便秘药，匹可硫酸钠在治疗便秘方面与国内已上市的药物比较具有较大的优势特点，市场前景广阔。

用途^[3]

匹可硫酸钠一水合物是意大利DeAngeli公司开发的缓泻药，它是一种具有独特作用方式的特殊缓泻剂，对大肠黏膜直接作用产生温和的缓泻效果，它不仅可用于各种形态的便秘，也可免除因痔疮或肛裂等引起的排便疼痛，亦用于排便困难。匹可硫酸钠口服对胃、小肠几乎无作用，可以使大肠蠕动亢进，起到缓和泻下作用。匹可硫酸钠口服后几乎不吸收，直接到达大肠，被大肠微生物硫酸酯酶分解成具有活性的双苯酚代谢物，其活性代谢产物{4，4’-(2-吡啶亚甲基)-苯酚}刺激大肠粘膜引起肠蠕动亢进，同时阻碍水分的吸收，引起泻下。部分活性代谢产物经肠道吸收后，从胆汁中排泄。

制备^[1]

1） 化合物A的合成

将苯酚125.0g（1.33mol）加入到1L四颈反应瓶中，搅拌加热至固体熔融，加入二氯甲烷80mL，搅拌溶解后降温至15℃，滴加2-吡啶甲醛50.0g（0.47mol），滴加过程内温不超过15℃。滴毕继续降温，保持0～5℃再慢慢滴加98％浓硫酸50.0g（0.49mol），约2h滴加完毕，0～5℃搅拌1h，15～20℃反应3h。降温至5℃，滴加10％氢氧化钠溶液至pH为7，中和过程控制温度不超过10℃，继续搅拌0.5h。pH无变化后保持20～25℃下滴加95％乙醇300mL，搅拌下析出大量固体，过滤，用蒸馏水（50mL×4）洗涤。滤饼转入反应瓶中，加入乙酸乙酯200mL，40～45℃搅拌1h，趁热过滤，用乙酸乙酯（50mL×2）洗涤，真空干燥后得类白色固体化合物A[114g，收率：88.1％，熔点（mp）：247～248℃]。据文献报道Amp：244.8～246.2℃[5]或248～250℃[6]，纯度：99.5％（HPLC峰面积归一化法）；1H-NMR[二甲基亚砜（DMSO）-d6，500MHz]，δ：5.41（1H，s），6.66（4H，d，J＝8.5Hz），6.98（4H，d，J＝8.2Hz），7.15～7.22（2H，m），7.69（1H，td，J＝7.5Hz，J＝1.6Hz），8.46（1H，d，J＝5.0Hz），9.23（2H，s），与所得产物一致。

2）化合物B的合成

①粗品。取二甲基甲酰胺611mL加入到1L四颈反应瓶中，冷却至－5℃后滴加氯磺酸122.2g（1.05mol），控制温度在－5～0℃之间，滴毕，得到淡黄色的液体，冷却备用。将化合物A114.0g（0.41mol）、二甲基甲酰胺310mL、吡啶46.5g（0.59mol）依次加入2L反应釜中，搅拌固体使全部溶解，于0～5℃下慢慢滴加上述二甲基甲酰胺和氯磺酸的混合物，滴毕后保持于0～5℃反应1h。缓慢升温，控制在35～40℃反应8h，反应结束后将反应液加入到3L冰水中，控制温度为0～10℃，滴加20％氢氧化钠溶液，调pH为9～10，用二氯甲烷（500mL×2）萃取。水层继续用20％氢氧化钠溶液调pH为7～8，加入活性炭20g脱色0.5h，过滤。滤液在50～55℃下减压蒸至残留约100mL，降至室温搅拌下滴加乙醇1L，析出大量类白色固体，即化合物B粗品，真空干燥后共164.7g（收率：83.2％）。文献报道收率：80.6％，纯度：99.3％（HPLC峰面积归一化法。②精制品。在1L反应瓶中，分别加入化合物B粗制品164.7g（0.34mol）、蒸馏水30mL和甲醇620mL，加热溶解后稍冷，加入活性炭17g回流脱色0.5h，热滤。滤液冷却析晶，过滤得白色结晶性粉末，保持在60～65℃真空干燥3h，得化合物B精制品[123.5g，收率：75.0％，纯度：99.8％（HPLC峰面积归一化法）]。

3）匹可硫酸钠一水合物的合成

取化合物B精制品123.5g（0.26mol）、蒸馏水185mL加入到2L反应瓶中，搅拌加热溶解，保持在55℃搅拌并滴加丙酮988mL，滴毕，降至室温搅拌析晶2h，析出大量白色固体，过滤。固体在70～75℃真空干燥3h，得到匹可硫酸钠（104.6g，收率：81.6％）。文献报道收率：78.1％，纯度：99.9％（HPLC峰面积归一化法）。该合成产物IR质谱与结构特征相符，热重分析确定其含水量为3.8％～4.0％，进一步确定了所得产物为匹可硫酸钠；1H-NMR（DMSO-d6，500MHz），δ：3.40（1H，s），5.58（4H，brs），7.10（4H，brs），7.21（1H，dd，J＝7.0，7.5Hz），7.24（1H，d，J＝7.2Hz），7.73（1H，dd，J＝7.0，7.2Hz），8.53（1H，d，J＝7.5Hz）；（-）-ESI-MSm/z：458[M-Na]－，与文献报道一致。

主要参考资料

[1] 匹可硫酸钠说明书

[2] 匹可硫酸钠的合成工艺改进

[3] CN201410821038.5一种匹可硫酸钠中间体及匹可硫酸钠的制备方法