欧拉沙星的制备

概述^[1]

欧拉沙星为5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物，其可用作合成抗菌药。

制备^[1]

欧拉沙星制备如下：

步骤1）5-二乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯

将含5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.00g)、乙酸酐(20ml)和三乙胺(0.94g)的混合物在外温100℃下搅拌4小时。减压浓缩，过滤收集所得结晶并用乙腈洗涤，得到0.90g(71.7％)淡黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，5.23-4.93(m，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，3H)，4.23-4.15(m，1H)，2.63(d，J＝3.0Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，1.68-1.30(m，2H)，0.91-0.49(t，J＝7.0Hz，2H)[发明实施

步骤2）[5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼

将5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.01g)、乙酸酐(10ml)和42％四氟硼酸(0.72g)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯并过滤收集所得晶体。从丙酮-己烷中重结晶，得到0.37g(28.9％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.22(s，1H)，9.39(d，J＝2.6Hz，1H)，5.34-5.05(m，1H)，4.72-4.65(m，1H)，2.81(d，J＝3.3Hz，3H)，2.12(s，3H)，1.88-1.74(m，2H)

步骤3）[5-二乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼

将5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.00g)、乙酸酐(10ml)和42％四氟硼酸(0.73g)的混合物在外温100℃下搅拌2小时。减压浓缩，向残余物中加入水并过滤收集所得晶体。从丙酮-水中重结晶，得到0.50g(35.0％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.47(d，J＝2.6Hz，1H)，5.38-5.08(m，1H)，4.82-4.74(m，1H)，2.92(d，J＝3.6Hz，3H)，2.31(s，3H)，1.25(s，3H)，1.92-1.80(m，2H)

步骤4）5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

将5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(4.95g)、乙酸酐(50ml)和四氟硼酸(4.30g)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯并过滤收集所得晶体。接着，将此结晶、乙醇(106ml)和三乙胺(4.2ml)的混合物在外温80℃下搅拌30分钟。减压浓缩并向残余物中加入丙酮并过滤收集所得晶体，得到4.62g(82.1％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.36(s，1H)，8.81(d，J＝3.0Hz，1H)，5.25-4.99(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，2.70(d，J＝3.3Hz，3H)，2.15(s，3H)，1.73-1.45(m，2H)

步骤5）5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯

将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.01g)、乙酸酐(20ml)和三乙胺(0.95g)的混合物在外温70℃下搅拌10小时。冰冷却并过滤收集沉淀的晶体，并将滤液进一步减压浓缩并过滤收集沉淀的结晶，得到0.90g(78.8％)白色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.58(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H)，2.70(d，J＝3.3Hz，3H)，2.14(s，3H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.11(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)

步骤6）[5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼

将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(5.89g)、乙酸酐(58.9ml)和42％四氟硼酸(5.02g)的混合物在外温110℃下搅拌4小时。冰冷却，并过滤收集沉淀的结晶和用水和乙腈洗涤，得到6.19g(80.6％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.14(s，1H)，9.30(s，1H)，4.79-4.65(m，1H)，2.89(d，J＝3.6Hz，3H)，2.11(s，3H)，1.33-1.25(m，2H)，1.25-1.16(m，2H)

步骤7）5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

将[5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼(10.8g)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(8.29g)、1-甲基哌啶(6.64g)和二甲亚砜(50ml)的混合物在外温40℃下搅拌2天，然后在外温80℃下搅拌3天。用水(200ml)混合反应溶液并用乙酸乙酯萃取。接着，有机层用10％柠檬酸水溶液和水洗涤，和无水硫酸钠干燥，过滤除去不溶物，然后减压浓缩滤液，得到17.3g(纯度76.7％，收率89.4％)黄色结晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)

步骤8）5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

室温下，搅拌下将20％氢氧化钠水溶液(169ml)加到84.5％纯度的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(14.1g)中，并将此混合物在80℃下搅拌8小时。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤和硫酸钠干燥，过滤除去不溶物，然后减压浓缩滤液，得到10.4g黄色结晶。将含此结晶(8.87g)、浓盐酸(11ml)和水(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时。水冷却和搅拌，将反应溶液和33g的30％氢氧化钾水溶液混合并用10％盐酸调节至pH8。过滤收集沉淀的结晶，和减压浓缩滤液，与甲醇混合过滤除去不溶物，然后减压浓缩得到结晶。将其与次过滤收集的结晶合并，得到6.89g(纯度76.2％，产率71％)的黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，7.13(s，2H)，6.60-4.60(brs，2H)，4.21-4.06(m，1H)，3.88-3.73(m，1H)，3.61(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(d，J＝8.6Hz，1H)，3.36-3.23(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.33(s，3H)，1.25-0.38(m，8H)

步骤9）欧拉沙星

室温下，搅拌下将20％氢氧化钠水溶液(4.8ml)加到76.7％纯度的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(400.1mg)中，并将此混合物在80℃下搅拌5小时。室温搅拌下，将此反应溶液与浓盐酸混合并搅拌1小时。在加入20％氢氧化钠水溶液中和反应溶液后，通过高效液相色谱定量分析，形成5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸（欧拉沙星）的量为207.2mg。收率为92％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，7.13(s，2H)，6.60-4.60(brs，2H)，4.21-4.06(m，1H)，3.88-3.73(m，1H)，3.61(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(d，J＝8.6Hz，1H)，3.36-3.23(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.33(s，3H)，1.25-0.38(m，8H)

主要参考资料

[1] (CN1426399)喹诺酮甲酸及其中间体的制备方法