艾塞那肽的发现历程

我国是全球糖尿病大国，根据2017年发表在美国医学会杂志(JAMA)上的调查数据，我国成人糖尿病患病率为10.9%，据此推算，患者人数已超过1亿人。糖尿病严重威胁我们的健康和生活质量，常见的治疗药物有胰岛素及其类似物、GLP（胰高血糖素样肽）-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等。我们今天来聊一聊GLP-1的发现历程，故事还得从艾塞那肽开始说起。

艾塞那肽的发现历程

20世纪70年代末和80年代初期，科学家们发现了几种在消化和代谢过程中起作用的新型肽激素，并在全世界实验室掀起了一股研究热潮，以了解这些新肽的作用机制、用途以及它们在体内受体的分布。正是在这一时代背景下，一位名叫约翰·恩（John Eng）的年轻内分泌学家与艾塞那肽的故事徐徐展开，为全世界的糖尿病患者带来了福音。

小小毒蜥大乾坤，Exendin-4显神通

约翰·恩博士当时是纽约所罗门·波尔森研究实验室的一名工作人员，该实验室的负责人是1977年的诺贝尔生理学奖得主罗莎琳·萨斯曼·耶洛（Rosalyn Sussman Yalow，美国历史上的第二位女性诺贝尔奖得主），她十分痴迷于在不同动物体内寻找新奇的激素。在她手下工作的研究人员，当时正进行着一场大规模的筛选动物多肽的实验探索，而约翰·恩博士在希拉毒蜥的毒液中有了神奇的发现。采用化学标记法，约翰·恩博士从希拉毒蜥的毒液中找到了一种新激素，并将其命名为Exendin-4。Exendin-4现在被称为艾塞那肽，它正是BYETTA®（艾塞那肽注射液）和BYDUREON™（艾塞那肽缓释剂注射用混悬液）的活性成分。

希拉毒蜥（Gila monster）是生活在美国西南部和墨西哥北部沙漠地带中的一种动物，其貌不扬，而且还被认为是美国本土最毒的蜥蜴。可以说，在艾塞那肽被发现之前，希拉毒蜥绝对会是被人类定义为不受欢迎的物种。可随着艾塞那肽在2005年获批上市，情况发生了有趣的变化，在CNN和《纽约时报》的报道中，希拉毒蜥成了“神奇的小家伙”，摇身一变成为了人类喜欢的“小甜甜”。

希拉毒蜥是动物界中的“大胃王”，食量惊人，一次可以吃下约为自身体重一半的饕餮大餐，然而如此的暴饮暴食却并没有击溃希拉毒蜥的代谢系统，这正是因为它的体内有这种被命名为Exendin-4的激素，它的结构与人体内的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）相似，具备调节体内血糖的能力。更神奇的是，希拉毒蜥体内的这种激素并不会像人体内的GLP-1那样容易被DPP-IV（二肽基肽酶-4）代谢，可以在12个小时甚至更长的时间里发挥作用，从而使得其暴饮暴食却可以不受”糖尿病“的困扰。

风雨兼程十三载，艾塞那肽始出来

在约翰·恩博士发现Exendin-4可用于刺激各种模型的胰岛素分泌后，他将研究成果发表在了《生物化学杂志》（The Journal of Biological Chemistry）上，可金子并没有马上发光。

约翰·恩博士坚信自己的发现的巨大商业价值，自费8,000美元申请专利，并于1995年获得专利。1996年6月，约翰·恩博士决定在旧金山召开的美国糖尿病协会年会上公开自己的研究成果，可惜当时还是小人物的他连发言机会都没有获得，只能通过大厅海报的形式向大家分享自己的发现。最终是阿米林制药（Amylin Pharmaceuticals，Inc）慧眼识珠，抓住了这个机会，获得了Exendin-4的专利许可，并将其进一步开发成2型糖尿病的新型治疗方法。

Amylin的科学家们发现，Exendin-4的降糖作用是多种作用机制的结果，除了增强身体仅在需要时产生胰岛素的能力，它还抑制了血糖升高激素胰高血糖素的释放，延迟了胃排空并减少了食物摄入。Amylin于1998年完成了阶段临床研究，并于1999年向FDA提交了IND申请。值得一提的是，虽然阿米林制药获得了Exendin-4的开发权利，但在2002年的时候由于财务危机，礼来公司花费了3.25亿美元，获得了与阿米林共同开发推广该药物的权利。

2005年4月，Byetta（艾塞那肽）被FDA批准上市，用于服用口服降糖药无法控制的2型糖尿病患者的血糖辅助控制，并于2009年被批准作为独立疗法，2011年批准作为甘精胰岛素的附加疗法。全球近80个国家的180多万名糖尿病患者受益于这一新的发现，艾塞那肽的处方数已超过数百万张。2009年8月，Byetta（中文名：百泌达）在中国获批上市，开始造福国内患者。

科学的道路是曲折的，艾塞那肽的发现之旅也足以证明，每一个神奇的药物背后都是伟大科学家的付出与坚持。从1992年约翰·恩博士发现Exendin-4的神奇功效，到2005年艾塞那肽获批上市造福糖尿病患者，风风雨雨共经历了十三载。可以说，艾塞那肽的成功开发开创了糖尿病治疗的一个新纪元，不仅仅为糖尿病患者提供了GLP-1受体激动剂的治疗选择，也直接促进了后续DPP-4抑制剂的面世。从一只小小的希拉毒蜥，到两种类型的新型降糖药，不得不惊叹科学家的伟大，以及造物主的神奇。

注：阿米林制药1987年成立于美国加州圣地亚哥，专注于糖尿病、肥胖等领域药物的开发，主要产品包括普兰林肽(Symlin)、艾塞那肽（Byetta）、艾塞那肽长效制剂（Bydureon）。2012年7月，BMS以53亿美元收购了阿米林制药，随后在2013年，阿米林又成为了阿斯利康的全资子公司。

百尺竿头进一步，长效制剂续新章

科学的探索永无止境，在Byetta获得FDA批准后近7年，基于Exendin-4的第二种2型糖尿病治疗成为可能。 2011年6月，首个每周注射一次的2型糖尿病治疗药物BYDUREON在欧盟上市，并于2012年1月在美国获得批准。

BYDUREON使用Alkermes plc开发的长效药物专有技术，提供艾塞那肽的控释，它与身体一起工作，在需要时帮助制造胰岛素，每周只需注射一次就能提供持续的血糖控制，极大地提高了糖尿病患者的依从性。

艾塞那肽及其长效制剂也为我国糖尿病患者带来了福音，2016年，阿斯利康与三生制药达成战略合作，后者获得百泌达®和百达扬®的中国独家商业权。2018年1月3日，中国首个GLP-1受体激动剂长效制剂百达扬®（Bydureon®）正式获得CFDA批准上市，为改善2型糖尿病患者的血糖控制提供新的治疗选择。

GLP-1药物的开发现状

艾塞那肽的发现，掀开了GLP-1激动剂的上市热潮，目前全球已有包括度拉糖肽、利拉鲁肽在内的多款GLP-1制剂上市，并且销售额赶超了艾塞那肽，但无论如何，都不应该忘记该领域的开创者。

根据各药企的年报数据，GLP-1激动剂中2018年销售额前三位的是利拉鲁肽（只计算糖尿病适应症数据，按1丹麦克朗=0.1518美元折算）、度拉糖肽、艾塞那肽，其中度拉糖肽增长势头最为强劲，有望赶超利拉鲁肽坐上头把交椅。此外，索马鲁肽也将逐步发力，其口服制剂临床数据亮眼，2019年有望提交上市申请，未来全球GLP-1激动剂市场将再添劲敌。