曲地酸的生物活性

背景及概述^[1]

曲地酸(asterricacid)及其类似物是一类具有二苯醚结构的化合物，是从一些曲霉(Aspergillus)和青霉(Penicillium)等真菌中提取分离到的一种真菌代谢产物，具有抗菌、抗肿瘤等医药活性以及杀菌、杀线虫及抑制水芹种子萌芽等农药活性，其中曲地酸作为血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂和抗生素已被制成为商品化的生物试剂，应用于生物和医学相关领域的研究，是一类优秀的天然药物和天然先导化合物。

来源^[2]

1960年，首次从真菌土曲霉Aspergillusterreus的发酵液中分离得到了曲地酸；

1964年，又从常现青霉Penicilliumfrequentans的察氏培养基中分离得到了该化合物；此后，人们陆续从越来越多的真菌发酵液中发现并分离出了该化合物。我国从福建省沙溪河的土壤真菌茎点霉Phomaherbarum发酵液中、从云南省元江野生仙人掌植物内生真菌土曲霉Aspergillusterreus的发酵液中以及从滑桃树内生真菌曲霉AspergillusF1的发酵液中都先后分离得到了曲地酸。

化学结构^[2]

1960年采用经典的化学方法首次推导出了曲地酸的化学结构：首先通过Zeisel甲氧基定量测定法测出其含有2个甲氧基，其中1个甲氧基通过碱解生成了羧酸钠盐，说明该甲氧基应属于酯的部分；然后通过甲基化、乙酰化等方法确定了其中应含有2个酚羟基、1个羧基、1个羧基甲酯和1个甲氧基；另外，通过Kuhn-Roth反应测出曲地酸中应含有1个甲基。结合前人的工作以及对化合物进行的元素分析和紫外光谱分析结果，Curtis等认为，曲地酸是一个与geodin(地曲菌素)关系密切的酚醚类化合物，进而通过化学反应将geodin用硫酸处理，很容易地合成了曲地酸，并由此确定了其结构。随着红外和核磁共振等技术的发展，1973年通过红外、质谱和核磁共振氢谱等分析手段进一步确证了曲地酸的结构；2007年通过X射线单晶衍射从最直观的角度展示了其结构。

生物合成及代谢^[2]

1960年根据前人分离出的sulochrin(硫赭曲菌素)和geodin等已知化合物的结构，首次对曲地酸的生物合成和代谢机理进行了探讨，推测曲地酸是由sulochrin在土曲霉内先通过生物代谢转化为geodin，再经氧化而产生的。为此，进行了相关的化学合成研究，证明了sulochrin、geodin和曲地酸之间的转化关系。

1964年，通过对从常现青霉P．frequentans的察氏培养基中分离得到的曲地酸、sulochrin及geodin等化合物进行的代谢机理方面的研究结果也表明：曲地酸是由sulochrin在生物体内代谢而生成的。20世纪80、90年代，日本东京大学的Yutaka课题组针对曲地酸的酚醚类代谢物在土曲霉内的生物合成进行了系统而细致的研究，他们通过酶催化等方法进一步完善了曲地酸及其类似物在生物体内的生物合成及代谢机理研究：在土曲霉内，乙酰辅酶A和羧基乙酰辅酶A经过一些列生物代谢和转化合成了大黄素蒽酮(emodinanthrone)，其经氧化生成了大黄素(emodin)，再经甲基化、氧化、酯化等一系列化学反应，最后合成了曲地酸及其类似物)。

生物活性^[2]

曲地酸及其类似物是一类具有二苯醚结构的化合物，而具有这种结构的化合物在农药研究中特别是新农药创制方面已有广泛应用：在拟除虫菊酯中醇的部分引入二苯醚结构，合成了具有高活性并对光稳定的苯醚菊酯，使拟除虫菊酯类化合物在光稳定性方面取得了决定性突破，目前，在已商品化的拟除虫菊酯类农药中有90%左右含有二苯醚结构；甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是基于天然抗生素strobilurinA为先导化合物开发的新型杀菌剂，而这类杀菌剂已商品化的品种大多是含二苯醚结构的化合物，如苯氧菌胺等；此外，二苯醚类化合物作为一类重要的除草剂已受到人们广泛重视，如已成功商品化的除草醚、草枯醚、乙氧氟草醚、氟磺胺草醚、氯氟草醚、三氟羧草醚等。

1. 抗癌活性

对曲地酸进行了细胞毒性活性研究，发现曲地酸对白血病细胞株HL-60和Molt-3的IC50值分别为38．9和30．2μg/mL，具有一定的抗癌活性。

2. 其他医用活性

对曲地酸行了生物活性研究，结果表明：该类化合物具有显著的内皮素受体(ETA)拮抗活性，可作为预防治疗心肌梗死和肾功能衰竭等疾病的良好药物，尤其是曲地酸和化合物2和3，对ET-1受体的拮抗IC50值分别为11、28和14μg/mL，ED50值分别为10、20和30μmol/L。

主要参考资料

[1] CN201910387737.6一种通过微生物发酵制备曲地酸的方法

[2] 天然产物曲地酸及其类似物研究进展