去甲肾上腺素的详细介绍

引言

去甲肾上腺素Norepinephrine（也称为正肾上腺素noradrenaline）是外周和中枢神经系统的神经递质。去甲肾上腺素在体内发挥许多作用，最值得注意的是那些与感知危险的“战斗或逃跑”反应有关的作用。去甲肾上腺素和相关的儿茶酚胺，肾上腺素（也称为肾上腺素adrenaline）的作用是由肾上腺素能受体家族介导的。如图1 所示，去甲肾上腺素的化学结构表明它是儿茶酚胺，因为它同时具有儿茶酚部分（苯环上的两个羟基）和胺（NH 2）基团。

历史

在20世纪40年代后期，瑞典的vonEuler和德国的Holtz将去甲肾上腺素确定为哺乳动物交感神经的神经递质，此后不久也发现它是哺乳动物大脑的正常成分。随后显示去甲肾上腺素是一种中枢神经递质，可通过荧光和免疫组化技术在大脑中观察到。

去甲肾上腺素的神经化学

儿茶酚胺的生物合成

从饮食中获得，以氨基酸酪氨酸为原料，在神经元中合成去甲肾上腺素，也可以由苯丙氨酸合成。通过酪氨酸羟化酶将酪氨酸（Tyrosine）转化为二羟基苯丙氨酸（DOPA）; DOPA又在细胞质中转化为多巴胺（Dopamine）。多巴胺（也是神经递质）被吸收到囊泡中并通过酶多巴胺β-羟化酶转化为去甲肾上腺素。在肾上腺髓质和一些大脑区域中，去甲肾上腺素通过苯乙醇胺N-甲基转移酶转化为肾上腺素。

去甲肾上腺素的储存，释放和再摄取

去甲肾上腺素储存在神经末梢的囊泡 (也称为储存颗粒) 中, 将其浓缩, 保护其免受新陈代谢的影响, 直到神经刺激后释放。终止去甲肾上腺素作用的主要机制是通过高亲和力转运体再摄取回到神经末梢。这种转运体是药物作用的重要位点。去甲肾上腺素也可以代谢成非活性产品。抑制这两种过程中的任何一个都会导致去突触的甲肾上腺素水平增加和其效果的延长。

去甲肾上腺素的代谢

去甲肾上腺素被酶单胺氧化酶和儿茶酚-o-甲基转移酶将代谢为 3-甲氧基-4-羟基扁桃酸和 3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇 (MHPG)。血液和尿液中的主要代谢物是 MHPG, 这种代谢物的水平经常被用来评估人体去甲肾上腺素能系统的功能状态, 尽管这样做的有效性值得怀疑。然而, 血清和尿液测量去甲肾上腺素、其他儿茶酚胺及其代谢物有助于诊断那些分泌儿茶酚胺的肿瘤: 嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤和副血管瘤。

肾上腺素能受体

肾上腺素能受体的类型和亚型

肾上腺素能受体 (也称为肾上腺素受体) 介导去甲肾上腺素和肾上腺素的作用。肾上腺素能受体最初在1948年被分为两种主要类型, α和β ,根据其药理特性 (即, 产生各种效应的激动剂的效力等级)。目前的分类方案是基于药理证据和九个不同肾上腺素能受体的分子克隆, 包括三种主要类型--α1、α2 和 β--每个类型进一步分为三个亚型 (图3)。去甲肾上腺素对所有九个亚型都有相似的亲和力, 但 β2 亚型的亲和力相对较弱 (效力较低)。

肾上腺素能受体的位置

虽然肾上腺素能受体存在于周围系统和中枢神经系统支配的组织中而遍及全身, 但有几个部位特别令人感兴趣。α1 肾上腺素能受体存在于外周的某些血管, 而 α2 受体位于血小板以及周围和中枢神经系统的神经末梢上。在心脏, β1 受体占主导地位, 而在肺的平滑肌, 一些血管, 和子宫中, β2 受体是相对丰富的。

去甲肾上腺素的作用

自主神经系统介导的效应

自主神经系统分为两类--交感神经系统和副交感神经系统。交感神经系统中的最终 (节后) 神经是肾上腺素, 因此在其终末期器官释放的是去甲肾上腺素。肾上腺髓质, 这也是交感神经系统的一部分, 它将肾上腺素释放到循环中。交感神经系统的激活, 如感知到危险情况,释引起去甲肾上腺素和肾上腺素的大量释放。作用在α1受体的去甲肾上腺素会导致皮肤血管收缩, 而在骨骼肌血管中作用于 β2 受体的肾上腺素会导致血管舒张。去甲肾上腺素和肾上腺素, 作用于β1 受体, 增加心脏收缩力和收缩速度, 而肾上腺素作用在β1受体引起支气管扩张和子宫平滑肌的松弛。

中枢神经系统介导的影响

在中枢神经系统中, 去甲肾上腺素能神经元的细胞体主要存在于脑干的蓝斑。然而, 这些神经元在整个大脑和脊髓中广泛投射。蓝斑核去甲肾上腺素, 是各种生理活动的重要调节剂, 包括睡眠、觉醒周期、注意力、定位、情绪、记忆和心血管功能, 以及自主和内分泌功能.虽然在整个大脑中都能发现肾上腺素能受体, 但α2 受体是特别重要的, 因为他们有助于调节去甲肾上腺素的释放以及许多其他神经递质。

模仿或阻断去甲肾上腺素作用的药物

去甲肾上腺素很少在临床上使用, 因为它具有快速的代谢和许多作用部位。引起类似交感神经刺激反应的药物被称为拟交感神经药物。它们, 或直接通过刺激肾上腺素能受体 (肾上腺素能受体激动剂), 或间接,通过促进去甲肾上腺素的释放或阻止其再吸收而产生其作用。表1举例说明了各种交感神经药物的作用机制、产生的作用和常见的治疗适应症。去甲肾上腺素的结构类似物, 碘代苯基胍 (MIBG), 是一种胍乙啶的衍生物,由去甲肾上腺素转运蛋白特异性的吸收, 并随后进入儿茶酚胺储存颗粒。放射性标记的 MIBG (使用碘131或 123)通常与正电子发射断层扫描 (PET) 用于分泌儿茶酚胺的肿瘤的诊断和定位, 在治疗晚期神经母细胞瘤时也给予更高剂量的 碘131 MIBG。

阻止交感神经刺激反应, 从而阻断去甲肾上腺素的作用的药物被称为肾上腺素能受体拮抗剂。与激动剂不同的是, 它们不会激活肾上腺素能受体, 而是通过阻断去甲肾上腺素释放的或肾上腺素受体激动剂的作用。表2给出了肾上腺素能受体拮抗剂的例子, 它们的受体选择性, 它们产生的作用,和常见的治疗适应症。