头孢替安杂质2的制备

概述^[1]

头孢替安(cefotiam)为日本武田公司于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、奇异变形菌等作用比较优良，对肠杆菌、柠檬酸杆菌、吲哚阳性变形菌等也有抗菌作用。临床上广泛用于治疗敏感菌所致的肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。药品中有关物质的种类和含量直接决定药品的安全性，化学药物杂质研究的技术指导原则中规定，化学药物的杂质含量大于0.10%时，就要求对杂质进行定性分析，确定其化学结构，从而确保药物的安全性。盐酸头孢替安溶液在放置过程中，会产生多个杂质。盐酸头孢替安内酯(头孢替安杂质2)是盐酸头孢替安溶液放置生成较快的一项杂质，为此探究该杂质在合成过程中如何产生，对进一步控制盐酸头孢替安成品中该杂质的大小，保证盐酸头孢替安的质量具有很重要的意义。

制备^[1]

头孢替安杂质2制备如下：

步：ATC-HCl的合成

向干燥的反应器中加入二氯甲烷14g，降温至0℃，取样检测水份0.03%向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈2.4g冲壁，保持0℃滴加N，N-二甲基甲酰胺1.9g，滴加完毕后5℃下保温反应30分钟。0℃缓慢投入ATA-HCl3.8g，4℃保温反应24小时。加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷冻液（5℃）。加毕，0℃保温反应5小时。抽滤，二氯甲烷/乙腈8/2.3g两次打浆洗涤，二氯甲烷/乙腈3.8/1.1g洗涤，得湿品ATC-HCl密闭低温保存备用。母液用甲醇3.8g处理。

第二步：内酯（头孢替安杂质2）的合成

向反应器中加入10mL水和16mL乙腈，降温至-15℃，加入3.0gD-7ACA和3mL三乙胺调节pH值至7.0，此时D-7ACA全部溶解。分批加入ATC-HCl共3.0g，并补加三乙胺控制pH使溶液无固体析出。保持-15℃反应1小时。反应结束后加入6mL浓盐酸、50mL二氯甲烷搅拌10分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3g经1H-NMR测定确定为头孢替安杂质2。

主要参考资料

[1] CN201310467174.4 一种盐酸头孢替安内酯的制备方法