二氯乙酸二异丙胺的作用机制

概述^[1-3]

抗结核药物易导致肝损伤，严重时可导致急性肝衰竭。抗结核药物所致肝损伤临床主要表现为肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成，对于治疗的要求比较高。抗结核药物所致肝损伤的治疗以减少并发症、保护肝功能等对症支持治疗为主。二氯乙酸二异丙胺能够调节氨基酸、蛋白质、核酸的合成，又能被氧化释放能量，在减轻内毒素血症临床症状、提高机体抗氧化能力等方面具有重要作用，同时也可通过增加肝细胞线粒体中还原性谷胱甘肽的合成，减少氧自由基对组织的损伤。

作用机制^[2]

二氯乙酸二异丙胺为维生素B15(维肝乐)的活性成份；具有抗脂肪肝，改善肝功能，提高组织细胞呼吸及氧呼吸率的作用，对受损的肝细胞有促进其再生的作用。其作用机制如下：

1.本品通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶来激活丙酮酸脱氢酶复合物，同时增加肝细胞氧摄取，促进乳酸氧化，降低血液乳酸水平，改善机体的酸碱代谢平衡，补充能量，从而改善肝细胞的能量代谢。

2.本品代谢产物甘氨酸，通过甘氨酸裂解酶作用生成CO2、NH3和N5N10-CH2-FH4。为肝细胞代谢提供能量，并为胆碱合成提供甲基；同时，二异丙胺在ATP作用下提供甲基，促进胆碱合成。胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂；卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白；脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。

3.本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收，同时刺激甘油三酯以VLDL形式分泌入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。

4.本品能阻碍合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性。通过抑制HMGCoA还原酶作用的多个步骤而共同影响胆固醇和脂肪酸的合成。

5.本品能改善肝脏机能。促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na+-K+-ATP酶的活性。促进受损肝细胞的修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率。提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝脏功能恢复创造条件。

6.本品是典型的靶向性制剂，90％以上在肝细胞内参与生化反应。

7.本品可延迟二氯醋酸的释放，降低血糖和乳酸水平。抑制肝脏甘油三酯和胆固醇的合成。

药代动力学^[2]

研究结果表明，静脉给予0.8mg/kg的二氯乙酸二异丙胺，尿中的药物浓度在给药后半小时达到高峰，之后先是快速下降，再缓慢下降；至给药后3小时尿中不能检测出药物，尿中排泄药物的总量占投药量的11％左右，马血中未检测出药物。临床研究结果表明，二氯乙酸二异丙胺最初应用于慢性肝炎及酒精性肝硬化的治疗，其后通过研究验证了对心脏疾病、风湿性疾病、动脉硬化症等亦有疗效。临床报告表明，这些作用是以二氯乙酸二异丙胺对调节细胞内氧化的酵素群产生作用为基础的。

临床报告^[2]

1.肝脏疾病

对形成腹水的六个肝硬化病例和4个酒精性慢性肝炎病进行治疗，每日肌肉注射二氯乙酸二异丙胺20mg或服用40mg，报告显示对出肝硬化引起的充血肝病例除可见利尿外，血清蛋白有所增加，r-球蛋白有所减少，还可以改善A/G比。给肝硬化患者每日注射50mg的二氯乙酸二异丙胺，可见尿量有明显增加，尿中的17-Ketosteroid的排泄量亦有增加，肝机能检查可见改善，肌酸酐及肌酸的尿中排泄量都有增加。

2.循环系统疾病

针对冠心病，每隔三日肌肉注射5～10mg的二氯乙酸二异丙胺，先连续六日注射Argininepangamate70mg，再改剂量为35mg注射两周，证明使用二氯乙酸二异丙胺可以减轻心功能不全及狭心症的发作。此外，针对20例有脑血管疾病的患者连续5日使用25mg的二氯乙酸二异丙胺进行治疗。间隔数日后再重复一个疗程。如此2-3次后，患者意识症状改善，步行障碍和半身麻痹者也较治疗前能轻松行动。给心功能不全和狭心症患者肌肉注射10mg或内服30mg的二氯乙酸二异丙胺，都可看到症状改善。连续20～30日肌肉注射50mg药，可见其对冠状动脉供血不足的自我感觉症状的改善，对EKG有少许改善。

3.风湿性疾病

给300例以上的风湿性关节炎患者肌肉注射或口服二氯乙酸二异丙胺，试验报告表明症状均等到缓解。该种情况下，二氯乙酸二异丙胺的作用虽不及ACTH或可的松强，但药效持续时间长，临床可见改善情绪、增进食欲、头脑清楚、肌肉疼痛消退等作用。

4.高胆固醇血症(高血脂)

肌肉注射10mg或口服30mg二氯乙酸二异丙胺进行治疗，其中，患动脉硬化症的8例患者中的4例，以及患糖尿病的8例患者中的6例，都可见血清总胆固醇和酯型胆固醇减少，而且还可以改善a-酮酸代谢。

主要参考资料

[1] 二氯乙酸二异丙胺治疗抗结核药物所致肝损伤的疗效观察＊

[2] CN03108784.1治疗肝脏功能损害的二氯乙酸二异丙胺注射剂及其制备工艺

[3] 二氯乙酸二异丙胺（DADA）增强食管癌放疗敏感性的作用及机制研究