西立伐他汀的药理作用

背景及概述^[1-2]

羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(简称他汀类药物)的问世和在临床上广泛应用是对调脂治疗的一个重要贡献。该类药物具有调脂作用强、副作用小等优点。除调脂作用外，该类药物在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用。研究表明长期应用他汀类药物可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。在目前应用的他汀类药物中，洛伐他汀和普伐他汀是从真菌培养基中产生的，辛伐他汀是半合成产品，而氟伐他汀是全合成产品。最近又有2个新的第3代他汀类药物[阿托伐他汀(atorvastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)]问世。西立伐他汀具有调脂作用更强、副作用更小等优点。

药物动力学^[2]　

西立伐他汀口服后吸收迅速而完全由于药物和肝脏有高度亲和力，所以大部分药物停留在肝脏发挥作用，肝脏首次关卡效应低。西立伐他汀的生物转化主要发生在肝脏，药物主要转化为M1，M23和M24，且均有生理活性。一次口服西立伐他汀0.2mg，Cmax为2.98μg·L-1，Tmax为1～4h，AUC0～∞为14.19μg·L-1·h-1，T12为3.26h。药物动力学参数性别间无明显差别[6]。34%药物从肾脏排泄，其余药物经肠肝循环排泄。轻度肾功能不全时不需调整用药剂量。西立伐他汀的一个显著优点是与其他药物(如华法令、地高辛)在药物动力学方面无相互干扰。

药理作用^[2]　

1）抑制HMG-CoA还原酶　HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的关键酶。西立伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用，使肝脏合成胆固醇受到抑制，抑制作用强于其他他汀类的药物。体外试验表明使HMG-CoA还原酶活性降低一半所需的药物剂量(IC50)辛伐他汀为66nmol·L-1(nM)，洛伐他汀为77nmol·L

-1，普伐他汀为176nmol·L-1，而西立伐他汀仅为1.1nmol·L-1。动物实验表明西立伐他汀使大鼠肝脏合成胆固醇减少一半的药物剂量(ED50)仅为0.002mg·kg-1，而洛伐他汀为0.3mg·kg-1，两者相差150倍。西立伐他汀的强大的调脂作用是由于：(1)与HMG-CoA还原酶特异性结合，药物本身作用强度大。(2)药物与肝脏组织高度的亲和力，使药物在肝脏呈很高浓度。

2）增加低密度脂蛋白(LDL)受体密度　西立伐他汀可直接使肝脏LDL受体密度增加，也可通过降低血清总胆固醇(TC)浓度反馈性地使LDL受体密度增加。西立伐他汀0.1mg·kg-1可使肝脏LDL受体密度增加90%，而辛伐他汀5mg·kg-1仅使肝脏LDL受体密度增加30%。LDL颗粒是富含胆固醇的脂蛋白。LDL颗粒与肝脏LDL受体结合后，有助于LDL的分解和胆固醇的降解。因此西立伐他汀可从减少胆固醇合成和增加胆固醇降解两方面降低血清TC浓度。

3）对极低密度脂蛋白(VLDL)的作用　西立伐他汀通过减少肝脏VLDL的合成和增加VLDL的分解代谢降低血清VLDL浓度。由于VLDL是LDL的前体，故西立伐他汀降低VLDL的作用加强了其降低LDL的作用。VLDL是富含三酰甘油(TG)的脂蛋白，故西立伐他汀对血清TG有一定的降低作用。

4）抗动脉粥样硬化作用　西立伐他汀可减少动脉粥样硬化斑块的体积，诱导动脉粥样硬化斑块逆转，可改善血管内皮功能，减弱乙酰胆碱所诱发的血管收缩和痉挛，从而改善心肌缺血，尚可抑制血小板粘附、聚集，调节血液中的凝血-抗凝系统，减少血浆中凝血酶Ⅲ-抗凝血酶Ⅲ复合体含量和纤维多肽A含量。西立伐他汀尚具有很强的抗血管平滑肌增殖迁移作用，这一作用较其他他汀类药物强。本药尚可显著减少血管壁上胆固醇的形成和沉淀。这些作用均对防止、延迟动脉粥样硬化病变有利。目前他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用正日益受到重视。大量研究表明：(1)实验直接观察到他汀类药物有抗动脉粥样硬化作用。其他调脂药物虽有降脂作用，但无他汀类药物的抗动脉样硬化作用。(2)他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用不与其调脂幅度成正相关。(3)对血脂正常的冠心病病人，他汀类药物仍有减少心血管事件和心血管疾病死亡率作用。(4)他汀类药物调脂作用可在2mo内达到显著效果，但抗动脉粥样硬化作用一般需2～3a才能达到。

临床应用^[2]　

西立伐他汀具有很好的调脂作用。观察到西立伐他汀0.2mg·d-1应用5wk后可使血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低30.5%。与此同时西立伐他汀可降低血清TC，TG，载脂蛋白B，升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度。西立伐他汀0.025～0.4mg·d-1可使血清LDL-C明显下降，下降幅度与药物剂量成正相关。当西立伐他汀剂量为0.4mg·d-1时，大于40%的病人血清LDL-C下降大于40%，9%病人血清LDL-C下降大于50%。在该剂量下血清TG明显下降，而HDL-C、载脂蛋白A-1明显上升。对2593例使用西立伐他汀的病人进行分析，对照组(520例)不用药。疗效统计均取8wk。西立伐他汀0.1mg·d-1，0.2mg·d-1，0.3mg·d-1，0.4mg·d-1时，血清LDL-C分别下降22.4%，28.2%，31.3%和36.1%，血清TC分别下降16.4%，21%，22.9%和26.8%，血清HDLC分别上升5.3%，6.2%，8.2%和4.0%。作者还观察到应用西立伐他汀后血清TG的下降值与用药前血清TG基础水平有关。基础水平高者下降幅度大。女性和大于65a老年人用药后LDL-C下降幅度大于男性和年龄小于65a者。比较西立伐他汀(0.1mg·d-1，0.2mg·d-1，0.3mg·d-1)和吉非贝齐(600mg，bid)的调脂疗效。经16wk治疗后，上述剂量使血清LDL-C下降15%～24%，而吉非贝齐使LDL-C下降7.5%。西立伐他汀0.3mg·d-1和吉非贝齐分别使血清TG下降20.3%和50.3%，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDLC)下降30.8%和47.1%，HDL-C上升11.3%和13.3%。该结果表明上述剂量西立伐他汀降低血清LDL-C作用大于吉非贝齐，而吉非贝齐降低血清TG和VLDL-C作用大于西立伐他汀。目前西立伐他汀的推荐使用剂量为0.05～0.4mg·d-1，一次顿服。与其他他汀类药物相比，西立伐他汀副作用相似或更小。毒理学研究表明西立伐他汀无致畸、致癌和致突变作用。西立伐他汀应用后最常见的副作用为头痛和消化道症状(包括恶心、腹痛和便秘)。

适应证和禁忌证^[3]　

西立伐他汀适用于各种原因引起的血清TC或LDL-C水平过高的高胆固醇血症或以血清TC或LDL-C水平升高为主的混合型高脂血症。尤其适用于伴有血脂异常的冠心病和糖尿病患者、急性冠脉综合症及具有多个冠心病危险因素的患者伴有血脂异常时也可服用。对于纯合子家族性高胆固醇血症的治疗作用尚未进行评价。对西立伐他汀过敏、肝功能异常、孕妇及哺乳期妇女、18岁以下患者禁用。任何有扩展性肌痛、肌肉软弱或无力和(或)CK明显升高者应考虑为肌病而停药。西立伐他汀与贝特类、烟酸等调脂药联用应慎重，剂量要小，应密切监测CK及ALT，警惕肌病发生。

用法和用量^[3]　

研究证实，西立伐他汀调脂作用具有剂量依赖性。在多中心、随机、双盲、对照试验中，西立伐他汀0.2mg组162人，0.4mg组332人，各自因不良反应退出试验分别为5人(3.1%)和8人(2.4%)；其降LDL-C分别为30.3%和37.9%(P<0.0001)，即西立伐他汀剂量越高，降LDL-C作用愈强，且证明0.4mg/d是安全的。0.8mg/d的研究也未发现增加临床事件及化验异常的发生率，其降LDL-C达44%，较0.4mg/d又增加了6%。目前西立伐他汀0.4mg/d在美国获准应用于临床，而0.8mg/d尚待批准，正在进行大规模临床试验。西立伐他汀晚餐时或睡前服较白天服疗效佳，这可能与晚间HMGCoA还原酶活性高有关。

相互作用^[3]　

高脂血症患者在长期服用HMG-CoA还原酶抑制剂时，由于多种原因常同时服用其他药物，将任何潜在的药物之间相互作用减到最小是非常重要的。已上市的他汀药物(辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)在药物-药物、药物-食物相互作用方面差别很大，某些他汀类药与常用药物如华法林、地高辛和抗酸药有相互作用，甚至可能导致危及生命的横纹肌溶解症。研究表明，西立伐他汀几乎没有临床意义(药物、食物)的相互作用。西立伐他汀与西米替丁和制酸剂(氢氧化镁铝)之间彼此不影响生物利用度和药代动力学。消胆胺与西立伐他汀同服可更有效地降脂，但同时可降低后者生物利用度达21%，研究表明，两药间隔1～5h服用就不会出现与临床相关的相互作用。本药亦不影响地高辛和华法林的药代动力学。由于西立伐他汀经细胞色素P450同功酶3A4和2C8两条途径代谢，故3A4强效阻滞剂红霉素并不完全阻断本药代谢。在12名志愿者服用西立伐他汀0.3mg/d之前或同时服用红霉素0.5g，3tid，结果显示，西立伐他汀Cmax，t1/2，分别升高13%，10%，21%，其结论为这些变化在临床上并不需过分小心而调整剂量。西立伐他汀0.3mg/d与非诺贝特200mg/d合用降LDL-C(-44.0%)比单用西立伐他汀(-29.8%)强约13%；同时比单用非诺贝特(-21.8%)强约22%；且未见不良反应增加。所以，西立伐他汀与非诺贝特合用疗效佳且安全。HMG-CoA还原酶抑制剂与免疫抑制剂、磺脲类、烟酸、红霉素、贝特类等药同时使用，肌病与横纹肌溶解发生机会增加，虽然本药尚未见报道，但仍应慎重使用。

主要参考资料

[1] 西立伐他汀的药理学特点及临床应用

[2] 调脂新药西立伐他汀

[3] 新型调脂药物西立伐他汀