盐酸米诺环素的用途及制备

概述^[1-2]

盐酸米诺环素为黄色结晶性粉末，溶解于水，略溶于乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液中。它的作用机制是与核糖体30S的亚基结合，阻止肽链的延长，从而阻止蛋白质的合成。它作为一种广谱抗菌的四环素类抗生素，比同类药物具有更广的抗菌谱，对革兰阳性菌包括耐四环素的金色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病奈瑟菌均有很强的抑制作用。它在临床上广泛用于痊疮、非淋菌性尿道炎及其他感染性疾病的治疗。

用途^[2]

盐酸米诺环素为半合成四环素类抗生素。其抗菌作用与多西环素相似，具有高效、长效作用，四环素类中以本品抗菌作用最强。对敏感菌比四环素强2～4倍，特别对耐药菌有效，包括对四环素类耐药菌及耐青霉素的金黄色葡萄球菌、粪链球菌和大肠杆菌等。

临床主要用于耐药菌引起的呼吸系、泌尿系、皮肤和软组织感染，以及脑膜炎及其带菌者、慢性骨髓炎、胆囊炎、淋病等。

制备^[1]

一种盐酸米诺环素的制备方法，包括如下步骤：

1)山环素的制备：A、7-脱氯盐酸去甲基金霉素的制备：将盐酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和钯碳，在氢气作为保护气的条件下进行反应，将反应液过滤得到滤饼后，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到7-脱氯盐酸去甲基金霉素；B、山环素的制备：将7-脱氯盐酸去甲基金霉素、甲醇、对甲苯磺酸在-5℃下混合溶解，加入铑碳，在氢气作为保护气的条件下进行反应，将反应液降至5℃，加三乙胺至浆状物溶解，将反应液过滤并用甲醇洗涤，收集滤液，在-5℃下，加入浓盐酸调节滤液pH至1.0，将滤液过滤得到滤饼后，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到山环素；

2)7-碘代山环素的制备：取强酸硫酸5重量份、山环素1重量份、1重量份的N-碘代丁二酰亚胺，在10℃下将山环素溶解在强酸中，而后将反应移至0℃的低温环境中，加入N-碘代丁二酰亚胺，反应搅拌2小时，步骤2)反应终点为：用HPLC检测反应液，当山环素含量小于3％时结束反应。将步骤2)所得反应液与10重量份的水混合，配置混合液，将混合液在1小时内流经装有20重量份的大孔吸附树脂的分离柱，然后用30重量份的35％的甲醇水溶液洗脱，再用20重量份的60％的甲醇水溶液洗脱，收集含有目标组分的洗脱液；在40℃下将洗脱液减压浓缩，将析出的固体过滤后在30℃下减压烘干5小时，得到7-碘代山环素；

3)盐酸米诺环素的制备：将1重量份的7-碘代山环素、10重量份的N，N-二甲基甲酰胺、0.01重量份的双三苯基膦二氯化钯，在50℃下搅拌溶解，再加入0.3重量份的二甲胺基三甲基锡和0.5重量份的三乙胺，反应搅拌6小时，步骤3)反应终点为：用HPLC检测反应液，当7-碘代山环素的含量小于2％时结束反应。将步骤3)所得反应液在2小时内流经装有20重量份的大孔吸附树脂的分离柱，然后依次用20重量份的水、40重量份的20％的甲醇水溶液洗脱，10重量份的80％甲醇溶液洗脱，收集含有目标组分的洗脱液，将洗脱液减压浓缩后用浓盐酸调节反应液的pH至1.0，而后用活性炭脱色后再用氨水调节反应液pH至3.8，冷冻结晶，过滤后将滤饼烘干，即得到盐酸米诺环素。

主要参考资料

[1] 米诺环素治疗神经病理性疼痛作用机制的进展

[2] 实用药物手册

[3] CN201710067204.0一种盐酸米诺环素的制备方法