塞拉菌素的作用机制

概述^[1]

阿维菌素类药物是由链霉菌发酵产生的一组大环内酯类药物，能够有效地防治农业害虫和多种害螨，特别是对常用农药具有抗药性的害螨和害虫具有优良的防治效果。对作物相对安全，又不会杀伤天敌，有利于生态平衡。同时，阿维菌素类药物对人和动物的寄生线虫和节肢动物类寄生虫具有强驱杀作用，且具有广谱、高效和低毒等优点，其在动物以及人类寄生虫的防治应用方面非常广泛。

塞拉菌素(也称为西拉菌素)由基因重组的阿维链霉菌新菌株发酵而成，由美国辉瑞制药开发，通过对多拉菌素进行化学合成结构修饰而得到，1999年7月首次在英国上市，商品名为Revolution。其安全性有很大提高，口服、注射均有良好效果，是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂。

作用机制^[2]

塞拉菌素的作用机理与其他阿维菌素类药物相同，一方面能作为γ-氨基丁酸（GABA）的激动剂引发突触前GABA的释放，进而引起膜对Cl¯通透性的增加，另一方面药物能使谷氨酸控制的氯离子通道开放，使Cl¯通透性增加导致膜电位超极化，从而阻断神经信号的传导，引起虫体发生快速、致死性和非痉挛性的神经肌肉麻痹而死亡。因吸虫和绦虫不具有GABA神经传导递质和谷氨酸控制的Cl¯通道，所以该类药物对其无驱杀作用。无脊椎动物的药物结合位点在外周组织，而哺乳动物的药物结合位点在中枢神经系统，由于血脑屏障的作用该类药物极少能进入脑组织，因此该类药物对绝大多数哺乳动物是安全的。科利犬对大部分阿维菌素类药物都是敏感的，但有报道塞拉菌素对科利犬是安全的。

药物代谢动力学特征^[2]

阿维菌素和米尔贝霉素的药物代谢动力学和活性受剂型、给药途径以及性别的影响，用高效液相色谱-荧光检测法测定了犬猫静脉给药(0.05，0.1，0.2mg·kg-1)、口服(24mg·kg-1)和局部皮肤给药(24mg·kg-1)3种方式的药物代谢动力学参数,在局部给药组犬猫分别在72±48h，15±12h达血药浓度86.5±34.0ng·ml-1,5513±2173ng·ml-1；在口服组犬猫分别在8±5h，7±6h达血药浓度7630±3140ng·ml-1，11929±5922ng·ml-1。结合AUC，生物利用度等参数综合考虑，口服效果较局部给药效果好。在局部皮肤给药时犬血药浓度达峰时间比猫的要长，且血药浓度较小，可能是由于犬猫皮肤对制剂的通透性不同，也可能与猫的舔食习惯有关。

制备^[3]

步骤1SL1粗品的制备

300L氢化釜加入20kgDL，92kg丙酮，抽真空N2置换3次，停搅拌，加入威尔金森催化剂200g，N2置换3次，H2置换3次。开搅拌，35-40℃，氢气压力0.3-0.4Mpa，反应3-4小时，HPLC监控，DL原料峰面积<1.0％，停止反应，N2置换。外浴40-50℃水泵减压浓缩蒸干得到粗品21kg，纯度89.3％。

步骤2SL2的制备

500L不锈钢反应釜加入21kgSL1和200kg异丙醇，搅拌下浑浊状态，温度为20.2℃.缓慢滴加异丙醇盐酸溶液50kg(含盐酸气1.8kg)，约滴加20分钟结束，氮气破真空后氮气保护下保温22-24℃搅拌约0.5h，体系溶清搅拌2小时HPLC监控，SL1<6％，停止反应，将反应液倒入500kg冰水中，加入250kg二氯甲烷萃取，水层再用120kg二氯甲烷萃取，合并有机层，用5％碳酸氢钠洗涤一次，再每次用5％食盐水洗涤三次。有机相加20kg无水硫酸钠干燥1h，抽滤固体用30kg二氯甲烷淋洗，浓缩干产品为20.5kg，纯度83.5％。

步骤3SL3的制备

N2保护，500L不锈钢反应釜加入250kg二氯甲烷、步骤2得到的20.5kgSL2粗品搅拌下加入40kg电解二氧化锰，二氧化锰用二氯甲烷润湿后加，氮气保护室温(20-25℃)搅拌1.5-2.5小时，HPLC监控，SL2<1.0％，停止反应，垫硅藻土，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液，外浴45-50℃水泵浓缩干得到粗品21.5kg，纯度84％。

步骤4SL（塞拉菌素）粗品的制备

N2保护，500L不锈钢釜加入步骤3得到的SL321.5kg和200kg异丙醇，搅拌溶解。保温10-15℃，真空抽入10.5kg盐酸羟胺溶解于30kg蒸馏水的溶液，用时1-2小时，完毕氮气破真空后氮气保护，保温25-30℃搅拌反应3-5小时，HPLC监控，SL3<1.0％，停止反应，将反应液抽入500kg冰水中，加入250kg二氯甲烷萃取，水层再用125kg二氯甲烷萃取，合并有机层，用100kg5％碳酸氢钠洗涤一次，再用100kg5％食盐水洗涤一次。外浴45-50℃用水泵浓缩干粗品22kg，纯度85％。

步骤5SL（塞拉菌素）的精制

向步骤5得到的22kg粗品中加入55kg甲苯，升温至45-50℃，溶解，自然冷却降温至室温(25-30℃)，再降温至0-5℃搅拌12-15小时，抽滤湿品45.8kg，取样烘干定量23kg，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料13.8kg，纯度96％。步骤1到步骤5的总收率为59.5％，终产品纯度大于99.4％。对步骤5得到的塞拉菌素最终纯品进行分析：塞拉菌素纯度为99.446％，总杂＜0.6％，所有单杂均＜0.2％。

主要参考资料

[1] CN201710444846.8高纯度塞拉菌素的制备方法

[2] 塞拉菌素的安全评价与生物等效性研究