维甲酸酯的制备方法

背景及概述^[1]

目前，全反式维甲酸(ATRA)已经广泛用于急性早幼粒细胞白血病(APL)等恶性肿瘤的治疗，并已成为治疗白血病的首选药物之一。它具有高效低毒等特点，但经ATRA治疗缓解的APL患者会出现耐药性与高复发率，而这种耐药性会使复发患者难以再次获得缓解。因此国内外对维甲酸类药物的结构展开大量修饰工作，希望能改进药物的疗效和拓宽药物的临床应用范围，同时降低药物的不良反应。

美国专利报道了系列维甲酸的酯和酰胺衍生物的合成，其中化合物芬维A胺(Fenretinide，4-HPR)显示出较好的抗肿瘤活性，但其较低的细胞毒性和较差的水溶性限制了4-HPR的临床应用。于是又进一步研究了4-HPR衍生物，其中N-(2-羟基-4-硝基苯基)维甲酰胺在诱导细胞凋亡的能力上与4-HPR相当。由于N-(2-羟基-4-硝基苯基)维甲酰胺的结构中含有硝基，为吸电子基团，并且其诱导凋亡能力同4-HPR相当，所以我们设计并合成系列含有吸电子基团———三氟甲基的维甲酸衍生物。同时由于大多数酯的水解酶都存在于生命体内，在酯酶的催化下水解而缓慢释放出RA可以大大降低RA的新陈代谢速度，从而减少由于代谢速度过快所引起的副作用。因此设计将生物活性羧酸制成维甲酸酯或酰胺衍生物，希望能增加此类衍生物的稳定性和口服活性尤为重要。维甲酸酯是由维甲酸经结构修饰而得到的新型药物，它既保持了维甲酸卓越的疗效，又显著地降低了过敏性.能够同时调节和减缓表皮层和真皮层的老化进程，增加皮肤弹性，去除皱纹，并对粉刺治疗有明显效果。

制备^[2]

维甲酸酯类化合物制备如下：

避光，冰浴，氮气保护条件下，将ATRA(0.5g，1.6mmol)、对三氟甲基苯酚(0.4g，1.92mmol)、DMAP(0.23g，1.92mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中。搅拌，滴加入DCC(0.4g，1.92mmol)与二氯甲烷溶液(5mL)。继续搅拌20h，加入过量饱和氯化胺溶液。二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠各洗3次。无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后，柱层析(流动相：石油醚60℃～90℃)，乙醇重结晶得0.23g黄色固体。

主要参考资料

[1] 维甲酸酯的抗皮肤衰老及去粉刺作用

[2] 维甲酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性筛选