托珠单抗的主要应用

背景及概述^[1-3]

托珠单抗是日本中外制药公司研发的并于2009年在欧盟上市的重组人IL-6单克隆抗体，可与可溶解型和膜结合型IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)特异性结合，抑制IL-6介导的信号转导。托珠单抗于2008年4月、2009年1月和2010年1月先后在日本、欧洲和美国获准用于治疗RA。目前，托珠单抗已进入中国市场。2013年7月，我国专家提出了《托珠单抗治疗类风湿关节炎的专家建议》。近年来，托珠单抗在AOSD治疗中逐渐显示出良好的有效性和安全性。

产品

托珠单抗应用^[3]

2008年进行的随机双盲平行对照研究评估了之前使用甲氨蝶呤和其他生物制剂治疗失败的活动期RA患者使用托珠单抗的效果，673例中重度RA患者分别静脉注射8mg/kg托珠单抗或甲氨蝶呤(7.5～20mg/周)。治疗24周后，托珠单抗组达到ACR20、ACR50和ACR70的比率为69.9%、44.1%和28.0%，关节疾病活动度评分(DAS)＜2.6的比率为33.6%，甲氨蝶呤组达到ACR20、ACR50和ACR70的比率为52.5%、33.5%和15.1%，DAS＜2.6的比率12.1%。在评价托珠单抗预防关节破坏疗效的SAMURAI研究中，306例活动期RA患者分别接受8mg/kg托珠单抗(4周1次)或改善症状用抗风湿药(DMARD)治疗。治疗52周后，托珠单抗组和DMARD组关节改良TSS评分平均值分别为2.3和6.1。提示8mg/kg托珠单抗能有效防止RA患者的放射学关节破坏进展。2011年依托SAMURAI的数据，根据尿C端交联肽、吡啶诺林/脱氧吡啶诺林比值、体质量指数及关节缝隙狭窄评分将患者重新分类，分为关节破坏进展高危组与低危组，分析比较托珠单抗与DMARD的疗效，结果显示，托珠单抗组患者关节侵蚀程度在影像学上较DMARD组显著降低。表明，托珠单抗比DMARD更能减缓关节侵蚀。

托珠单抗与甲氨蝶呤联用^[3]

在上述单用托珠单抗治疗RA取得肯定疗效的基础上，为了确定托珠单抗联合其他药物治疗RA的效果，2006年进行了CHARISMA临床研究，359例对甲氨蝶呤治疗无效的活动性RA患者分别接受单独2、4和8mg/kg托珠单抗注射或托珠单抗联合甲氨蝶呤或甲氨蝶呤联合安慰剂注射治疗。第16周评价发现，与甲氨蝶呤单独治疗组相比，8mg/kg托珠单抗治疗组(达到ACR20、ACR50和ACR70的比率分别为63%、41%和16%)和8mg/kg托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗组(达到ACR20、ACR50和ACR70的比率分别为74%、53%和37%)的疗效更好。2008年进行了OPTION临床研究，在服用稳定剂量(10～25mg/周)甲氨蝶呤的基础上，623例患者分别再接受8、4mg/kg托珠单抗或安慰剂静脉注射治疗。第24周疗效评价发现，4、8mg/kg托珠单抗组和安慰剂组达到ACR20者分别为48%、59%和26%。针对TNF-α拮抗剂治疗无效的RA患者进行的研究于2008年完成，499例TNF-α拮抗剂治疗失败的RA患者随机接受甲氨蝶呤联合8、4mg/kg的托珠单抗或安慰剂治疗，24周后，3组达到ACR20的比率分别为50.0%、30.4%和10.1%，3组DAS28＜2.6的比例分别为30.1%、7.6%和1.6%。结果提示托珠单抗联合甲氨蝶呤是TNF拮抗剂治疗无效的RA患者快速获得症状缓解的安全有效措施。

2010年托珠单抗联合甲氨蝶呤能有效降低中、重度RA患者全身骨吸收、软骨破坏和MMP-3的水平，从而使RA患者关节和骨质免于破坏。随后也进行了托珠单抗预防关节破坏的探索。1196例RA患者在继续使用稳定剂量甲氨蝶呤治疗的基础上，再分别接受8、4mg/kg托珠单抗或安慰剂。52周后，3组的关节改良Sharp评分为0.29、0.34和1.13，关节侵蚀评分均值依次是0.17、0.21和0.71，关节间隙狭窄评分均值分别为0.12、0.13和0.42。研究认为8mg/kg托珠单抗能显著预防RA患者的进行性关节破坏。

托珠单抗与DMARD联用^[3]

在1220例活动期RA患者参与的多中心随机双盲安慰剂对照TOWARD研究中，患者在服用稳定剂量DMARD的基础上分别静脉注射8mg/kg托珠单抗或安慰剂。经24周治疗后发现，托珠单抗＋DMARD组达到ACR20、ACR50和ACR70的比率为60.8%、37.6%和20.5%，DAS＜2.6的比率为30%，安慰剂＋DMARD组达到ACR20、ACR50和ACR70的比率为24.5%、9.0%和2.9%，DAS＜2.6的比率为3%。与单用DMARD的患者相比，接受联合治疗的患者在达到ACR20、ACR50的比例和8处关节疾病活动度评分(DAS8)方面均有明显优势。认为托珠单抗联合任一种DMARD均可使RA患者在无明显不良反应情况下获得安全有效的全身系统和关节局部的症状缓解。

安全性评估^[3]

托珠单抗的不良反应包括皮疹、腹泻、头痛、感染、转氨酶升高和血胆固醇升高等，但各项临床研究均显示本品具有良好的安全性及耐受性。2011年报道日本一项针对3881例RA患者的托珠单抗(8mg/kg，每4周1次，用28周)疗效和安全性评价研究显示，本品主要不良反应为感染，感染相关的危险因素主要有合并呼吸道疾病、联用泼尼松＞5mg/d或年龄＞65岁等。该项研究共有死亡病例25例，死亡率和日本报道的其他未接受托珠单抗的RA患者群相当。提示，托珠单抗总体安全性好。2013年进行的多中心随机双盲安慰剂对照临床研究评价了托珠单抗联合DMARD治疗对DMARD疗效不佳的活动性中重度RA患者的有效性与安全性，结果显示，托珠单抗＋DMARD治疗对DMARD疗效不佳的活动性中重度RA的疗效明显优于DMARD，联合治疗在24周内能快速并显著降低疾病活动度，纠正贫血并提高生活质量，其有效率随用药时间的延长而增加，患者的安全性与耐受性良好。

主要参考资料

[1] 托珠单抗治疗成人Still病研究进展

[2] 托珠单抗在血管炎患者中的应用现状＊

[3] 托珠单抗在类风湿关节炎中的研究进展