曲贝替定的药理作用

背景及概述^[1]

曲贝替定(海鞘素743，简写ET-743或ET743)是从海生的被囊动物中分离的的四氢异喹啉生物碱。其抗肿瘤活性主要是通过自身形成亚胺正离子或类似中间体对DNA进行烷基化修饰来实现的(Chem.Rev.2002，102，1669)，ET-743对乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一种新颖的能与DNA结合的抗癌药物。海鞘素-743由西班牙法马马(PharmMar)公司开发，于2007年在欧盟批准上市的作为治疗软组织肉瘤的罕见药，用于治疗传统化疗无效的晚期软组织肉瘤患者。ET-743是一种复杂的化合物，具有有限的水溶性，将调节溶液pH值至4，可以增加ET-743在水中溶解度。但是，ET-743在生物相容的形式和制剂中的稳定性，是难以预测和实现的。因此，制备一种稳定、有效的ET-743制剂对于本领域的技术人员是一种挑战。

制备^[2]

以(6S，7Ｒ，9Ｒ，14aS，15Ｒ)-9-(氨甲基)-2，11-二甲氧基-3，12，16-三甲基-1，10，13-三(丙-2-烯-1-基氧基)-6，7，9，14，14a，15-六氢-5H-6，15-表亚氨基异喹啉［3，2-b］［3］苯并吖辛因-7-腈为起始原料，经过加成、还原、水解、重氮化、酰化、脱烯丙基、氧化、取代、脱烷基、环合等反应得到目标物曲贝替定。合成路线如下所示。

药理作用^[2]

曲贝替定是海洋生物Ecteinascidiaturbinata的一种提取物，它与DNA小沟中的鸟嘌呤残基结合，形成加合物，导致DNA螺旋向大沟弯曲。形成的加合物可以影响并抑制蛋白质的合成，干扰细胞周期使细胞死亡，从而在基因水平上抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。

用途^[3]

曲贝替定是一种烷化剂药物适用为有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者接受一个以前含蒽环类药物[anthracycline]-方案的治疗。

药物相互作用^[3]

1）细胞色素CYP3A抑制剂的影响：曲贝替定与酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A抑制剂的共同给药，增加曲贝替定的全身暴露66%。在用YONDELIS患者避免使用强CYP3A抑制剂(如，口服酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，伏立康唑[voriconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin]，茚地那韦[indinavir]，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦[ritonavir]，波普瑞韦[boceprevir]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，特拉匹韦[telaprevir]，奈法唑酮[nefazodone]，考尼伐坦[conivaptan])。YONDELIS治疗期间避免用柚子或柚子汁。如必须使用为短期使用一种强CYP3A抑制剂(即，低于14天)，YONDELIS输注1周后给予强CYP3A抑制剂，和下一次YONDELIS输注前那天终止它[见临床药理学(12.3)]。

2）细胞色素CYP3A诱导剂的影响：曲贝替定与利福平[rifampin]，一种强CYP3A诱导剂的共同给药，减低曲贝替定的全身暴露31%。避免给予强CYP3A诱导剂(如，利福平，苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草[St.John’swort])至正在用YONDELIS患者。

有效性与安全性^[2]

在518名患有转移性或复发性脂肪肉瘤与平滑肌肉瘤的临床受试者中得到证明。其中，345名患者接受曲贝替定治疗，173名患者接受阳性对照药达卡巴嗪治疗，临床试验发现，接受曲贝替定治疗的受试者的无进展生存期由达卡巴嗪治疗的受试者的平均1.5个月增加到平均4.5个月。在对软组织肉瘤的Ⅱ期临床试验中，270位脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤患者随机接受曲贝替定静脉注射治疗(1.5mg/m2静脉输注24h，每21d输注1次)。结果显示，曲贝替定减少疾病进展的风险比例为27%，总生存期达到12个月的患者比例为60%。另有研究表明，曲贝替定也能用于子宫平滑肌肉瘤的治疗，在一项66例转移性子宫平滑肌肉瘤患者的无进展生存期的评估中，16%的患者表现为病情部分缓解，35%的患者病情维持稳定。

主要参考资料

[1] CN201611112609.3曲贝替定药物组合物及其制备方法

[2] 曲贝替定

[3] Yondelis(曲贝替定[trabectedin])使用说明书