布地奈德杂质D的制备方法
发布日期:2020/10/26 11:48:35
背景及概述[1]
布地奈德为局部应用的不含卤素的肾上腺皮质激素类药物。临床研究证明吸入本品具有与倍氯米松相似的局部抗炎作用,而无全身肾上腺皮质激素作用。用于非激素依赖性或激素依赖性哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者,可有效地减少口服肾上腺皮质激素的副作用。用药后肺功能明显改善,并降低急性发作率。气雾吸入,开始剂量每次200~800μg,1日2次,维持量因人而异,通常为每次200~400μg,1日2次。副作用为少数患者发生声音嘶哑和口腔咽喉部念珠菌感染。肺结核及呼吸道真菌、病毒感染者慎用。布地奈德杂质D为布地奈德制备过程中产生的杂质。
制备[1]
布地奈德杂质D制备如下:
将Cu(OAc)2(0.09g,0.5mmol,0.5当量)的甲醇(38ml)溶液加入布地奈德(4)(0.11g,0.25mmol,非对映体混合物50/50)的甲醇(22ml)溶液中。将反应混合物在空气气氛下搅拌5小时,用NH4Cl饱和溶液(30ml)水解,并用CH2Cl2(4×30ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,在真空下浓缩,并将粗产物通过硅胶上的柱色谱法纯化(二氯甲烷96%,乙醇3.5%,eau0.6%),得到布地奈德杂质D(8)(0.98g,0.23mmol,92%产率),为非对映体混合物。固体熔点81–85℃。
1HNMR(200MHz,CDCl3)δ:0.87–1.02(m,12H,2×H18et2×H5),1.07–1.36(m,
6H,NA);1.44(s,6H,2×H19);1.52–2.16(m,28H,NA),2.57(m,4H,NA),3.33(dd,2H,J1=9.7Hz,J2=3.3Hz,2×H1),4.46(s,2H,2×H11),5.46(m,2H,2×OH11),6.03(s,2H,2×H4),6.27(d,2H,J=9.95Hz,2×H2),7.27(d,2H,J=9.95Hz,2×H1),9.51(s,1H,H21),9.54(s,1H,H21).13CNMR(50MHz,CDCl3)δ:14.0(2C),17.2(2C),21.0(2C),30.5,31.2,31.9(2C),32.9(2C),33.3(2C),34.1(2C),35.0(2C),37.1(2C),41.3(2C),44.1(2C),55.3(2C),65.0(2C),70.1(2C),83.1,84.0,97.4,98.2,104.8(2C),108.5(2C),122.4(2C),127.8(2C),156.5(2C),170.2(2C),186.8(2C),190.1(2C),199.9(2C).IR(CHCl3,cm−1)ν:3504(OH),
主要参考资料
[1] Air oxidation of 17-hydroxycorticosteroids catalyzed bycupric acetate: formation of hemiacetal dimers
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