胆汁酸的营养生理作用

胆汁酸(bile acid, BA)是由高度不溶于水的胆固醇在肝脏通过分解代谢产生的可溶于水的化合物。BA分子通常由4个固醇环和1条由5个碳原子构成的酸性支链组成，其中固醇环形成的晶格结构包含1个凸起的疏水面和1个凹陷的亲水面，酸性支链则通常与甘氨酸或牛磺酸发生结合反应，形成不同种类的BA。BA通过两性分子结构形成胶束促进肠道对食物中脂类和脂溶性维生素的消化吸收。此外，BA中羟基的数量和位置决定其疏水性，强疏水性常伴随强细胞毒性。近年来，BA受体法尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联BA受体1(又称TGR5)和维生素D受体(VDR)的相继发现以及这些受体对葡萄糖、脂类和BA代谢的调节作用赋予了BA更多的生理调控功能。

本文主要围绕BA的分类、营养生理功能、BA稳态及营养对BA稳态的调节进行简述。

1 BA的分类

根据合成部位BA分为初级BA和次级BA。

肝脏合成的BA为初级BA，这个过程分别由胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)及下游酶介导的经典途径和固醇27α羟化酶(CY27A1)及下游酶介导的替代途经组成，2条通路分别合成了大约75%和25%的BA。不同物种间初级BA差异较大，人上主要由胆酸(CA)和鹅脱氧胆酸(CDCA)组成，啮齿动物上主要由CA、α-鼠胆酸(α-MCA)和β-鼠胆酸(β-MCA)组成，猪上主要由猪胆酸(HCA)、CDCA和CA组成。BA的两性性质决定了其在向胆管腔分泌之前，初级BA通常与牛磺酸或甘氨酸结合形成甘氨结合型胆汁酸(G-BA)或牛磺结合型胆汁酸(T-BA)，从而阻止非结合型BA以被动扩散方式重新返回肝脏。不同物种上结合型BA组成也不相同，例如人血液中BA均以G-BA为主，而啮齿动物以T-BA为主。

结合型BA进入肠道后经肠道微生物加工修饰后生成的BA为次级BA。由于次级BA均由初级BA代谢产生，故物种间也存在差异。例如, 人上主要包括石胆酸(LCA)和脱氧胆酸(DCA)，啮齿动物上主要包括ω-鼠胆酸(ω-MCA)、熊脱氧胆酸(UDCA)、DCA和LCA，猪上则主要包括猪脱氧胆酸(HDCA)、DCA、LCA和UDCA。重吸收返回肝脏的次级BA通常以T-BA或G-BA形式存在。

2 BA的营养生理作用

2.1 BA对脂类和脂溶性维生素消化吸收的作用

脂类是动物主要的能量储存、信号传导以及质膜骨架成分，对动物健康具有至关重要的作用。BA通过形成混合胶束促使脂类和脂溶性维生素的溶解、消化和吸收。小肠中，胶束的形成使脂肪酸和甘油一酯的含量提升大约1 000倍，进而使脂类物质的扩散速度加快大约100倍。但是，只有当BA浓度超过其临界胶束浓度，混合胶束才能有效发挥其功能。因此，小肠中BA浓度对于食物中脂类和脂溶性维生素溶解、消化和吸收具有至关重要的作用。

此外，BA对脂类和脂溶性维生素消化吸收的作用存在剂量和组成差异。在不影响肉鸡平均日采食量的前提下，饲粮添加猪胆汁酸可以显著提高脂蛋白连接酶、脂肪酶活性和第1-42天平均日增重，显著降低第1-42天料重比。人食物中额外添加CA也可显著提高胆固醇吸收。然而，较低剂量(40 mg/kg)猪胆汁酸并不会提高饲粮脂肪和脂溶性维生素消化吸收，而只有较高剂量(60和80 mg/kg)猪胆汁酸可以显著改善肉鸡生长性状。此外，与CA相比，人食物中添加CDCA不仅不能提高胆固醇吸收，甚至产生相反效果，这与家禽和猪上研究结果一致。这些BA效果的不同可能与机体对不同BA的应答有关。

对上述结果分析发现，CA在显著提高肠腔内CA以及总胆汁酸(TBA)浓度的同时，对其他种类BA影响很小，相反，CDCA并不能提高肠腔内CDCA浓度以及餐后TBA浓度峰值，DCA虽然提高了肠腔中DCA浓度，但是其肠腔内TBA浓度峰值并未改变。

2.2 BA对肝脏代谢稳态及健康的作用

肝脏位于消化道和全身循环的中央位置，在机体葡萄糖代谢和脂代谢上发挥着关键作用。肝脏一方面可以通过肝糖原和糖异生作用维持葡萄糖稳态，另一方面通过吸收食物中甘油三酯和胆固醇合成新的胆固醇，新合成的胆固醇在肝脏作用下合成BA，进一步作用于肠道，发挥其促进脂类代谢作用。肝脏代谢异常会导致包括糖尿病和动脉粥样硬化在内的多种疾病的发生，因此，维持肝脏代谢稳态对动物和人类健康具有十分重要作用。

2.2.1 BA与葡萄糖代谢

作为FXR的内源配体，BA通过激活FXR调节葡萄糖代谢，该调节存在时间和组织效应。FXR激动剂CA和人工合成GW4064短期(5-16 d)处理小鼠均可通过抑制糖异生途径进而显著降低葡萄糖含量。意料之外的是，GW4064长期处理小鼠却会产生相反效果。GW4064长期(3个月)处理高脂饲粮饲喂小鼠可显著提高血液葡萄糖含量和葡萄糖不耐受性，这种相反的结果与小鼠BA合成降低和BA池减少有关，使用CA替代GW4064可以逆转上述代谢异常。以上结果提示，长期使用合成的FXR激动剂并不利于葡萄糖代谢的长期调节，天然BA在葡萄糖代谢长期调节中效果更趋于稳定。肝脏和肠道是FXR基因表达水平最高的部位，然而肠道与肝脏FXR的激活会产生截然不同的功效。小鼠上研究发现，BA可通过激活肝脏FXR降低禁食葡萄糖水平，主要表现为促进肝糖原合成和降低糖异生。相反，阻止肠道FXR基因表达反而有助于机体葡萄糖稳态的维持。

BA还可通过激活TGR5调节葡萄糖代谢。TGR5是一种G蛋白偶联受体，在肠道、胆囊、棕色和白色脂肪组织、骨骼肌、大脑和胰腺中广泛表达。BA激活肠道FXR会抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌，相反，BA激活TGR5可促进肠道L细胞分泌GLP-1，后者可作用于胰腺β细胞，促进胰岛素分泌，调节葡萄糖代谢。肠道FXR与TGR5对GLP-1的相反调控意味着肠道L细胞TGR5的激活可能是采食后的一种快速响应，而FXR的激活可能是一种延迟的响应。

2.2.2 BA与脂类代谢

除了参与食物中脂类和脂溶性维生素溶解、消化和吸收之外，BA还以其他途径参与调节脂类代谢。与健康人相比，胆结石病人有更高的胆固醇合成、更低的BA合成和更少的BA池，进而导致更多的胆固醇分泌进入胆汁。早期研究发现，采用CA、CDCA和UDCA可以溶解胆结石。一方面，BA(例如CDCA)可以在胆囊中溶解胆固醇进而破坏其结晶和胆结石的形成；另一方面，BA还可通过激活FXR调节脂类代谢。与葡萄糖代谢相似的是，BA或GW4064短期处理均可通过激活FXR改变参与脂肪酸、甘油三酯和脂蛋白代谢的基因表达，显著降低血浆甘油三酯和胆固醇含量，维持正常脂质代谢。GW4064长期处理反而会显著提高高脂饲粮诱导的血液中甘油三酯累积，使用CA替代GW4064可以完全阻止这种现象发生。这意味着长期使用合成的FXR激动剂也不利于脂类代谢的长期调节，天然BA在脂类代谢长期调节中效果更趋稳定。此外，BA还可通过激活FXR调节自身代谢，使BA维持在相对恒定水平，该部分将在3.1详细描述。综合前述，BA在调节机体脂类代谢中具有极其重要的作用。

2.3 BA对肠道发育及健康的作用

不同BA对于肠道细胞的增殖可能具有不同的调节作用。与野生型小鼠相比，FXR敲除小鼠结肠细胞增殖速度更快。与此一致的是，CA、CDCA、DCA和LCA均可抑制大鼠小肠细胞增殖。相反的是，TCA处理可以促进大鼠小肠细胞增殖，而CDCA处理可显著提高全静脉营养仔猪小肠重量及回肠绒隐比，同时改善肠外营养引起的FXR下游标志因子成纤维生长因子(FGF)19和促肠道生长营养因子胰高血糖素样肽-2(GLP-2)分泌的下降。这些不一致的结果提示，除了FXR之外，还有其他途径参与调节肠道细胞的增殖。BA对肠道细胞增殖的调控可能是通过影响酪氨酸激酶、表皮生长因子受体、细胞外信号调节激酶、TGR5以及FXR信号通路共同起作用。

除了调节肠细胞的增殖外，维持FXR的活性还有助于缓解炎症并维持肠道上皮屏障的完整性，抑制微生物进入肠道，进而调控肠道微生物生长。研究显示，FXR激动剂可抑制肠道巨噬细胞肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、环氧合酶-1和环氧合酶-2等基因表达。同时，野生型小鼠灌喂FXR激动剂INT747可以显著缓解葡聚糖硫酸钠诱导的肠道炎症反应增强、形态学评分下降和杯状细胞损失等结肠炎症状，而对于FXR敲除小鼠则无效。此外，INT747还显著降低了肠道的通透性并抑制了肠道炎症因子的表达。以上结果表明激活FXR有助于缓解肠道炎症反应。