促肝细胞生长素的临床研究

背景及概述^[1]

促肝细胞生长素（Hepatocytegrowthpromotingfactors，PHGF）是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质，是由广东阳江制药有限公司和解放军第458医院共同研发的我国第1个一类生化新药，在1991年获得正式生产批文。近年来，该药广泛用于重症肝炎、慢性肝炎活动期、肝硬化等疾病的综合治疗，取得可靠疗效。

生物学基础^[1]

当肝细胞受到广泛破坏（如中毒、缺血、缺氧、病毒性肝炎）时，剩余的肝细胞迅速进入分裂周期，表现出很强的再生能力。能够促进肝细胞分裂的因素很多，一类是非特异性的肝细胞生长刺激因子；另一类是特异性的肝细胞生长刺激因子，主要包括肝源性肝细胞生长因子和血源性肝细胞生长因子。从胎肝或再生肝中发现和分离的因子，LaBrecque最初发现其存在，并命名为肝再生刺激物质（Hepaticstimulatingsubstance，HSS）。最先从血液中发现并纯化的因子，称为血源性肝细胞生长因子（Hepatocytegrowthfactor，HGF），我国的研究者（解放军第458医院）称之为PHGF。它是一种特异性肝细胞再生因子，具有多种生物活性，可促进肝细胞再生，稳定肝细胞膜，减轻肝细胞坏死，调节机体免疫功能，降低胆红素及透明质酸含量，抗肝纤维化，活跃肝细胞生物氧化功能和蛋白质合成作用，同时可改善肝脏微循环。

药理作用^[2]

促肝细胞生长素能刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生。对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用，促进病变细胞恢复。

临床研究^[2]

PHGF经众多专家学者研究证实是临床治疗重型病毒性肝炎(急性、亚急性、慢性重症肝炎)的有效药物。

1. PHGF治疗重型肝炎：为验证PHGF临床疗效及安全性。采用PHGF治疗重型肝炎28例，并以综合疗法为对照治疗重型肝炎30例。试验组应PHGF120mg·d-1，加入5%葡萄糖注射液250mL静滴，15天为1疗程，可使用2个疗程；对照组与试验组均同时采用间日交替使用人血白蛋白、新鲜血浆、每日静滴支链氨基酸、前列腺素E1等综合疗法。结果试验组与对照组临床有效率分别为62.96%和53.33%(P>0.05)，本组使用PHGF过程中未发现明显不良反应。

2. PHGF治疗重型肝炎使存活率明显增高(P<0.01)：治疗组用PHGF80～120mg·d-1，加入10%葡萄糖注射液250mL液中静滴，另加一般综合保肝治疗(葡萄糖、维生素C、强力宁、支链氨基酸、白蛋白等)，疗程不少于4周，对照组只用一般综合治疗。治疗组18例，死亡8例，病死率44.4%，存活10例，存活率55.5%。对照组16例中死亡12例，病死率25%，存活4例，存活率25%，两组病死率、存活率相比差异有显著性，P<0.01。

3. PHGF治疗活动性肝炎后肝硬变的疗效：观察PHGF治疗肝炎后肝硬变的症状改善及肝功能的恢复情况。方法：79例肝炎后肝硬变随机分为治疗组及观察组。治疗组42例，男31例，女11例，平均年龄55.4岁；对照组37例，男29例，女8例，平均年龄57.2岁。两组在病程、病情、肝功能等方面无明显差异(P>0.05)具有可比性。治疗组采用综合支持治疗和PHGF联合治疗；对照组单用综合支持疗法。疗程均为2个月。疗程结束后，对患者临床症状、体征、肝功能的改善情况进行比较分析。结果：治疗组经治疗后，显效30例，有效8例，无效4例，总有效率为90.2%；对照组经治疗后，显效15例，有效9例，无效13例，总有效率为67.5%，两组比较有非常显著差异(P<0.01)。结论：PHGF对活动性肝炎后肝硬变有良好的治疗作用。

4. 联合用药：常规治疗基础上加用PHGF联合古拉定治疗重度慢性肝炎36例取得较为满意的疗效，实验组：PHGF200mg加入5%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注，古拉定1.2～2.4g加入5%葡萄糖注射液250mL中静滴1次·d-1，疗程1个月，有效者延长至8周。对照组：常规保肝支持治疗(包括静脉滴注葡萄糖注射液、茵栀黄注射液、门冬氨酸钾镁注射液、维生素、支链氨基酸、适量新鲜血浆、白蛋白等)。结果表明两药联合应用起到协同作用，并主张及早用药，使病情得以控制，大大提高了总有效率及生存率，并且在用药期间无不良反应发生。

5. 苦参素联合PHGF治疗重型肝炎：选择重型肝炎患者130例，随机分成治疗组65例，在综合治疗基础上给予苦参素600mg·d-1，im，同时加用PHGF120mg+10%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd，疗程为3个月，治疗2个疗程；对照组65例，采用常规基础治疗。结果，疗程结束时，治疗组在临床症状以及肝功能的改善方面均优于对照组，治疗组的存活率为69.6%，而对照组的存活率为46.3%，二者差异有显著性(P<0.05)，未见严重的药物不良反应。

6.　PHGF治疗慢性肝病肝纤维化：郭力红等[16]观察PHGF治疗慢性肝病肝纤维化疗效，两组均采用甘利欣、还原型谷胱甘肽、复方丹参、白蛋白等综合治疗，PHGF治疗组加用PHGF120mg。每日1次，静滴，治疗时间为6周。PHGF治疗组在改善肝纤四项指标，减少胶原纤维形成和纤维组织增生，缩小门静脉等方面明显优于对照组，从临床角度证实了PHGF通过减少肝脏炎症反应及细胞坏死，抑制成纤维细胞、贮脂细胞增殖，达到抗纤维化的作用，为临床抗纤维化治疗提供有效方法，因而认为治疗肝纤维化在应用一般保肝治疗的基础上，加用PHGF效果更理想。

7. PHGF防治化疗药物性肝损害：化疗过程中常引起肝损害，轻者可出现丙氨酸转氨酶增高，重者可致肝功能衰竭。选择治疗组在发现肝功能异常时开始用PHGF80～100mg，加入5%葡萄糖注射液250～500mL中静滴，每日1次，连续12～15天后复查肝功能。预防组从开始化疗前3天至化疗结束后7天，用PHGF(用法、剂量同上)，化疗结束后7天复查肝功能。对照组仅化疗而不用PHGF或其他保肝药，同样在化疗结束后7天复查肝功能。对照组化疗药物性肝损害的发生率为36.3%(16/44)，预防组化疗药物性肝损害的发生率为17%(7/41)，相比较有差异显著性(P<0.05)。治疗组39例疗程结束时显效14例，占35.8%；有效16例，占41%；无效9例，占23%；总有效率为76.8%。

8. PHGF治疗慢性乙型肝炎：观察治疗组用PHGF60mg加入10%葡萄糖注射液500mL静滴，每日1次，2个月为1疗程，同时辅以10%葡萄糖注射液500mL加门冬氨酸钾镁20mL，静滴每日1次。对照组用10%葡萄糖注射液500mL加强力宁80mL，静滴每日1次，同样以10%葡萄糖注射液500mL加门冬氨酸钾镁20mL静脉滴注，每日1次，疗程同治疗组。治疗组对肝功能的修复作用明显，疗程结束时，总显效率(治愈+显效)占86.59%(4652)。无效率13.41%(652)。PHGF经众多专家学者研究证实是临床治疗重型病毒性肝炎(急性、亚急性、慢性重症肝炎)的有效药物。

用法用量^[3]

1.口服给药：一次100～150mg，一日3次，3个月为一个疗程，可服用2～4个疗程。

2.肌肉注射：一次40mg，一日2次，用生理盐水稀释后使用。孕妇及哺乳期妇女为一日20～40mg。

3.静脉滴注

(1)重型病毒性肝炎：将本品80～100mg加入10%葡萄糖注射液500ml中静滴，一日1次。疗程视病情而定，一般为4～6周，慢性重型肝炎疗程为8～12周。

(2)肝硬化：将本品40～80mg加入10%葡萄糖注射液500ml中滴注，一日1次，疗程8～12周。

不良反应^[3]

1.可见低热和皮疹，停药后即可消失。

2.注射部位偶见疼痛和皮肤潮红。

3.可有过敏反应。

禁忌^[3]

对本品过敏者禁用。

注意事项^[3]

1.本品使用应以周身支持疗法和综合治疗为基础。

2.本品粉针剂为乳白色或微黄色冻干制品，使用前如变为棕黄色则不可使用。

3.过敏体质者慎用。

药物相互作用^[3]

尚不明确。

规格^[3]

注射用促肝细胞生长素：20mg；60mg。注射液：2ml：30μg。颗粒剂：5g：50mg。

主要参考资料

[1] 促肝细胞生长素的临床研究与应用

[2] 促肝细胞生长素研究进展与临床应用

[3] 新编临床药物学