4-(N-BOC-N-甲氨基)环己醇的主要应用

背景及概述^[1]

4-(N-BOC-N-甲氨基)环己醇可用作医药合成中间体。

应用^[1]

4-(N-BOC-N-甲氨基)环己醇可用作医药合成中间体，如发生如下反应：

1）4-(N-BOC-N-甲氨基)环己醇（30g，149.1mmol，1eq。），三乙胺（22.87mL，164mmol，1.1eq。）和N，N-二甲基吡啶将-4-胺（DMAP）（1.83g，14.98mmol，0.1eq。）溶解在无水二氯甲烷（500mL）中，并在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰氯（12.12mL，156.6mmol，1.05当量）。加完后，将反应温热至室温并搅拌16小时。用水（3×100mL）和饱和碳酸氢钠（3×100mL）洗涤反应。合并的水洗液用二氯甲烷反萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，浓缩，得到40.83g（146.2mmol）1-（叔丁氧羰基）哌啶-4-基甲磺酸盐（化合物1013，98％收率），为灰白色固体，其无需进一步使用即可使用。纯化。

2）在0℃下向4-溴吡唑（4.68g，31.83mmol）在DMF（300mL）中的溶液中加入氢化钠（60％，在矿物油上，1.27g，31.83mmol）。将该溶液在0℃搅拌1小时，此时滴加化合物1013（9.78g，31.83mmol）的DMF（50mL）溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后回流16小时。通过TLC（1∶1EtOAc/己烷）观察到两种起始材料均不存在。将反应冷却至室温，通过添加盐水（300mL）淬灭，并用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。合并的有机物用1％LiCl水溶液（3×200mL）洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法（0-25％EtOAc/己烷）纯化所得的粗溴化物，得到化合物1014。

3）4-（4-溴-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（化合物1014，10.52g，31.86mmol），4，4,5，5-四甲基-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基）-1,3,2-二氧杂硼烷（9.71g，38.23mmol），和将乙酸钾（9.38g，95.58mmol）吸收在105mL的1，4-二恶烷中。将混合物用氮气冲洗20分钟，并加入PdCl2（dppf）（1.3g，1.59mmol）。将反应在900℃加热11小时。将反应冷却至室温，并通过塞过滤，随后将其用乙酸乙酯冲洗。减压浓缩滤液，得到深棕色油，将其溶于己烷中，并通过第二个Florisil-塞以1：2EtOAc/己烷洗脱。减压浓缩滤液，得到棕褐色油，将其用己烷研磨并在0℃下搅拌直至形成白色沉淀。通过真空过滤收集沉淀物，用己烷洗涤，干燥，得到6.79g的叔丁基4-（4-（4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基））-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸（化合物1015）。

主要参考资料

[1] (WO2010048131) C-MET PROTEIN KINASE INHIBITORS