(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的制备方法

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述^[1]

β-氨基醇类有机骨架因具有生物活性而广泛存在各种药物中，是一种重要的药效官能团，而(1R，2R)-(-)-苯甲氧基环己胺属于β-氨基醇类化合物中重要的一种，是治疗心血管，肿瘤和神经系统等多种新型药物合成所需的关键中间体，是当今化工医药业研究与开发的热点。通过最新文献检索，未发现(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法技术报道，现有的相关报道主要集中在关于氨基环己醇的合成。

(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的合成是整个目标产物合成的关键，国内相关技术报道较少，根据近年国外文献报道，(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的获得主要采用化学和酶拆分法以及不对称合成法获得。现有的化学拆分法采用酒石酸拆分，可获得高纯度的(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇，但是酒石酸拆分效率低，而且不能回收，造成生产成本提高；酶拆分法得到的产物纯度高，但容易伴随微量的酶残留而且生产成本高；不对称合成法得到的目标产物光学纯度低，使用的催化剂价格昂贵难以制备，同时必须经过叠氮化步骤，易爆炸，不适合工业化生产。综上所述，现有的(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的合成是(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺合成的关键，但目前缺乏操作简单安全、成本较低的(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的合成方法，同时没有实现(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的全合成，尤其是适合工业化生产的(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的全合成方法。

制备^[1]

合成(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇：

(a)苄胺基环己醇(I)的制备：向反应器中加入100g环氧环己烷，218g苄胺，100℃加热回流。反应10小时后，室温冷却，晶体析出。用石油醚重结晶两次，得产物(I)170.56g，mp：69～72℃，收率81.61％。

(b)(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环环己醇(II)的制备：向反应器中加入30.8g化合物(I)和22.86gs-扁桃酸，500ml乙酸乙酯，加热回流，室温冷却，-5℃冷冻过夜。抽滤，烘干，经重结晶两次得到2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐。然后加入0.3mol/L的氢氧化钠200ml，搅拌30min后，用500ml的乙酸乙酯分两次萃取，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，抽干得化合物产物(II)9.53g，收率61.42％。

(c)(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇(III)的制备：向反应器中加入Pd/C(10％)50g，加入无水乙醇100ml，化合物(II)30g，搅拌，常温，通入氢气，氢气流量与流速无特殊要求，按照实验室常规即可，待氢气消耗为0.2～0.5ml/min即停止反应。过滤，抽干溶剂，得化合物(III)15.05g，mp87.65～90.35℃，收率89.6％。