成纤维细胞生长因子的功能介绍

背景及概述^[1]

成纤维细胞生长因子存在于机体多种组织中的一类多肽生长因子。其名称源于它对成纤维细胞的明显促分裂作用，主要以酸性和碱性两种形式存在。因它对肝素有很大的亲和力，故又称为肝素结合生长因子。它除对成纤维细胞的促分裂作用外，对平滑肌、软骨、角质细胞和周皮细胞都有刺激增殖作用。已经知道FGF由血管内皮细胞合成，储存于细胞基底膜和外基质中。

功能

成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生。通路组分哺乳动物的成纤维细胞生长因子家族中含有22个基因，并通过成纤维细胞生长因子酪氨酸激酶受体传递信号。分泌的信号成纤维细胞生长因子基于生化功能、序列相似性和进化关系可以分为一些亚科：旁分泌的成纤维胞生长因子的5亚科，内泌的成纤维细胞生长因子的一个亚科，和细胞内成纤维细胞生长因子的一个亚科。成纤维细胞生长因子15和成纤维细胞生长因子19在脊椎动物中很可能是直系同源基因。该直系同源基因在啮齿类动物被命名为成纤维细胞生长因子15，在其他脊椎动物命名为成纤维细胞生长因子。文章称这些因子为成纤维细胞生长因子15/19。

1）典型(分泌)的成纤维细胞生长因子

成纤维细胞生长因子1亚科：该成纤维细胞生长因子1亚科由成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2组成。这些成纤维细胞生长因子缺少经典的分泌信号肽，但容易从细胞中通过细胞膜直接易位。易位的机理是认为它包含一个复杂的分子伴侣，其中包括突触结合蛋白1和钙结合蛋白S100A13。成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2在某些细胞的细胞核中也被发现。但成纤维细胞生长因子通过什么运输穿过细胞的机制知之甚少，但被认为是需要结合及活化细胞表面酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体，酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体需要将肝素作为辅因子与热休克蛋白90相互作用。有些研究已经表明，细胞外成纤维细胞生长因子1穿过细胞膜，通过胞液移动，并进入细核。成纤维细胞生长因子1的功能主要是调节细胞周期、细胞分化、存活和细胞凋亡成纤维细胞生长因子1是惟一的可激活所有的成纤维细胞生长因子受体剪接变异体的成纤维细胞生长因子。

成纤维细胞生长因子4亚科：成纤维细胞生长因子4家族由成纤维细胞生长因子4，5，6组成。本亚科的所有成员是都有可裂解的N端信号肽的分泌蛋白，他们可作为细胞外蛋白质通过结合和激活成纤维细胞生长因子受体来调节生物学效应。这些成纤维细胞生长因子激活成纤维细胞生长因子受体1-3和成纤维细胞生长因子受体4的Ⅲc部剪接变异体。

成纤维细胞生长因子7亚科：成纤维细胞生长因子7家族由成纤维细胞生长因子3，7，10，22组成。成纤维细胞生长因子3，7，10，22优先激活成纤维细胞生长因子受体2和成纤维细胞生长因子3和成纤维细胞生长因子10的Ⅲb期剪接变异体，也激活成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb期剪接变异体。

成纤维细胞生长因子8亚科：该成纤维细胞生长因子8亚科由成纤维细胞生长因子8，17，18组成。这个亚科的成员含有1个N端裂解信号肽。这些成纤维细胞生长因子激活成纤维细胞生长因子受体1-3和成纤维细胞生长因子受体4的Ⅲc部剪接变异体。

成纤维细胞生长因子9亚科：该成纤维细胞生长因子9亚家族包括成纤维细胞生长因子9，16，20。这亚科没有典型的N端信号肽，但含内部疏水序列，内部疏水序列的功能是作为一个非切割的信号，用于将信号传输到内质网。这亚科具有独特的活化性能，活化除了成纤维细胞生长因子受体4和成纤维细胞生长因子受体1，2，3的Ⅲc部剪接变体还活化成纤维细胞生长因子受体3的Ⅲb族剪接变体。

成纤维细胞生长因子1，4，7，8，9，，15/19亚科细胞外成纤维细胞生长因子相关辅因子和结合蛋白硫酸乙酰肝素蛋白多糖Klotho家族蛋白和成纤维细胞生长因子结合蛋白成纤维细胞生长因子和其受体表达和传递信号的微小RNA调控在人类和其他哺乳动物中成纤维细胞生长因子和其受体遗传疾病的基因突变在癌中成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子受体的突变与表达细胞内成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子11亚科成纤维细胞生长因子15/19亚科(内分泌的成纤维细胞生长因子)：该亚科包括成纤维细胞生长因子15/19，21，23。这些成纤维细胞生长因子独特之处在于，他们主要功能是作为内分泌因子，因而被称为内分泌成纤维细胞生长因子。与典型的成纤维细胞生长因子相反，内分泌成纤维细胞生长因子与肝素结合具有非常低的亲和性。降低了的肝素结合亲和力有助于从细胞外基质释放并允许这些成纤维细胞生长因子起内分泌因素的作用。然而，内分泌成纤维细胞生长因子用一种成纤维细胞生长因子受体-依赖性的方式调节他们的生物学效应，但受体结合和激活不是肝素作为辅因子，内分泌成纤维细胞生长因子需要Klotho(可βKlotho和Klotho-LPH相关蛋白(KLPH)-这也被称为乳糖酶状的Klotho(LCTL)或γKlotho。αKlotho和βKlotho是有1个短的胞质域的<1000氨基酸的结构相关的单次跨膜蛋白。成纤维细胞生长因子15/19和成纤维细胞生长因子21传递信号需要βKloth。使用BaF3细胞或肌母细胞L6受体激活体外测定表明，成纤维细胞生长因子19可以激活成纤维细胞生长因子受体1c、成纤维细胞生长因子受体2c、成纤维细胞生长因子受体3c和成纤维细胞生长因子受体4，而成纤维细胞生长因子21只激活成纤维细胞生长因子受体1c和成纤维细胞生长因子受体3c。有体内研究表明，成纤维细胞生长因子21通过与成纤维细胞生长因子受体1和βKlotho的相互作用直接调节肝细胞和脂肪细胞的代谢。相比之下，成纤维细胞生长因子19，但不是成纤维细胞生长因子21，可激活成纤维细胞生长因子受体4，成纤维细胞生长因子19的功能是在肝细胞中作为增殖信号和作为胆汁酸合成的调节器，并已涉及到肝细胞癌的病因或进展。成纤维细胞生长因子23信号是通过成纤维细胞生长因子受体1c，成纤维细胞生长因子受体3c和成纤维细胞生长因子受体4，连同辅因子αKlotho的激活而调节。

2）细胞内的成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子11亚科该亚科(成纤维细胞生长因子11、12、13、14)也被称为iFGFs。iFGFs是不分泌的，并没有与指定的信号成纤维细胞生长因子受体相互作用。iFGFs与细胞质电压门控钠通道的羧基末端尾部(Nav)相互作用。在成熟的神经元和可兴奋细胞如心肌细胞的通道发育和离子门控特性中，这种相互作用可能有助于调节在轴突初始段(Nav)通道的亚细胞定位。

3）成纤维细胞生长因子受体成纤维细胞生长因子受体的配体结合亲和力和特异性的决定因素免疫球蛋白样结构域Ⅱ和Ⅲ，这些结构域之间的连接区域调节这4个成纤维细胞生长因子受体蛋白质与配体结合特异性。位于免疫球蛋白样结构域Ⅰ和Ⅱ之间的免疫球蛋白样结构域Ⅰ和酸性氨基酸序列(酸性盒)被认为能够抑制配体结合。成纤维细胞生长因子受体1-3产生两个额外的免疫球蛋白样结构域Ⅲ的主要剪接变体，称为Ⅲb和Ⅲc。成纤维细胞生长因子受体b和成纤维细胞生长因子受体c剪接变体是配体结合特异性必不可少的决定因素。成纤维细胞生长因子受体4的免疫球蛋白样结构域Ⅲ是不可选地拼接。在其他3个的成纤维细胞生长因子受体间，成纤维细胞生长因子受体2的选择性剪接在功能是上是最重要的。成纤维细胞生长因子受体1拼接和配体结合特性与成纤维细胞生长因子受体2的相同，在发育过程中这两种受体常表现的功能是重复的。成纤维细胞生长因子受体的其他剪接变异体也已经被确定。例如，成纤维细胞生长因子受体1的cDNA编码免疫球蛋白样结构域Ⅱ和Ⅲ产生分泌成纤维细胞生长因子受体结合结构域，可以在功能上抑制成纤维细胞生长因子受体信号。一个成纤维细胞生长因子受体3剪接变异体的外显子8-10，其编码的跨膜(结构)域，已被确定在正常上皮细胞和某些肿瘤细胞系之间跳跃。

此剪接变体产生一个分泌的蛋白，而且它可以与成纤维细胞生长因子配体结合并在功能上抑制成纤维细胞生长因子受体信号。分泌成纤维细胞生长因子的配体结合特异性已经与各种促有丝分裂试验和对成纤维细胞生长因子受体直接测量亲和力进行了比较，结果表明，成纤维细胞生长因子1是可激活所有受体剪接变异体的惟一配体。此分析还表明，成纤维细胞生长因子亚家族成员有着非常相似的结合受体的特异性。成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2的可供选择的剪接变异体的表达以组织特异性的方式进行调节。间质组织表达了成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2ⅢC部剪接变异体，它们通常是被成纤维细胞生长因子配体活化，并且成纤维细胞生长因子配体在上皮细胞中表达，如成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子8亚科成员。相比之下，上皮组织表达成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2Ⅲb的剪接变异体与配体(这里的配体通常在间充组织中表达)结合，如成纤维细胞生长因子7亚科成员。这对成纤维细胞生长因子受体的可供选择的剪接变异体的间质表达和相互作用的成纤维细胞生长因子配体相互的表达，对许多器官的发育是必不可少的，特别是那些经历分支形态发生的如肺或唾液腺，并且如胚胎肢芽和皮肤的结构。虽然互补信号的这种模式是对于一些器官的发育是至关重要的，但它不是通用的。例如，选择性剪接的组织特异性调控对成纤维细胞生长因子受体3较不严格，其中2个剪接变异体是在上皮细胞类型中被发现。成纤维细胞生长因子9亚家族，虽然主要是表达于上皮细胞中，但除了激活成纤维细胞生长因子受体1-3的Ⅲc部剪接变体，其具有独特的能力是激活成纤维细胞生长因子受体3b。在一些上皮细胞类型中找到成纤维细胞生长因子10表达，如内耳发育中信号很可能就是以自分泌方式传到上皮细胞。在体节形成中，成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子8在间质体节中表达和传递信号，在新生体节中它们能抑制分化。

主要参考资料

[1] 协和医学词典

[2] 成纤维细胞生长因子的信号通路

[3] 细胞因子类抗糖尿病药物研究进展