盐酸阿扑吗啡的应用

概述^[1]

盐酸阿扑吗啡由吗啡分子中去除一个水分子而得，其结构与多巴胺相近，具有激动多巴胺第2受体(D2)作用，国外(据MARTINDALE)有用于帕金森病的诊断和处理，认为有助于控制“开关”现象。在国内，本品主要用于催吐，它可直接兴奋催吐化学敏感区，前庭中枢亦受到刺激，运动可增加本品的催吐作用。因而可用于抢救意外中毒及不能洗胃的患者；常用于治疗石油蒸馏液吸入患者，如煤油、汽油、煤焦油、燃料油或清洁液等，以防严重吸入性肺炎。此外，阿扑吗啡尚有镇定作用。酸-催化的吗啡/阿扑吗啡型的重排在现有技术中是已知的。1970年以前在常规合成反应中，适合的酸催化剂溶液包括浓HCl、草酸、冰醋酸、磷酸、具有无水HCl流的85％磷酸、具有氮气流通过混合物的85％磷酸、以及浓氯化锌水溶液。不幸的是，这些方法中每种的产率都不好，根据所用的特定酸催化剂和吗啡衍生物，产率范围为0.6％至46％。而且，这些方法中每种都需要将反应混合物加热至高温，通常为约150℃。

应用^[2]

盐酸阿扑吗啡主要用于抢救意外的中毒及不能洗胃的患者；治疗吸入石油蒸馏液的患者，如煤油、汽油、煤焦油、燃料油或清洁液等，以防止严重的吸入性肺炎。皮下注射：成人每次2～5mg，一次剂量5mg。儿童0.07～0.1mg，剂量为每次5mg。

注意事项^[2]

1.禁忌证心力衰竭或有心衰先兆者、腐蚀性中毒、张口反射抑制患者、醉酒状态明显者、阿片及巴比妥类或其他中枢神经抑制药所导致的麻痹状态者、有癫痫发作先兆者、休克前期、士的宁中毒者、已有昏迷或严重呼吸抑制的患者、开放型肺结核、胃及十二指肠溃疡患者、有中枢神经系统器质性病变者禁用。

2.慎用儿童、老年衰弱患者、过度疲劳的患者、有恶心和呕吐倾向的患者慎用。

3.可出现呼吸短促、呼吸困难或心动过缓；用量过大可引起持续性呕吐；可出现昏睡、晕厥和直立性低血压等；可出现嗜酸粒细胞增多症；治疗帕金森病时，大剂量会导致可逆的、剂量依赖的尿毒症和氮质血症。

4.用药期间如出现持续呕吐、中枢神经系统(或)呼吸抑制时，可用阿片拮抗剂，使用阿托品治疗心动过缓。

5.对麻醉药物中毒的患者，由于中枢已被抑制，本药疗效不佳，甚至可能加重其抑制作用，故不宜使用。

制备^[1]

在惰性气氛下，将吗啡一水合物(1.00g)、磷酸(5.01g)和五氧化二磷(0.48g)的混合物逐渐加热至90℃至100℃。在该温度下搅拌所得溶液2小时得到阿扑吗啡(未分离的产率63.22％)。通过将反应混合物水解，盐析，调节pH至释放游离碱，萃取游离碱和转化为盐酸盐，而分离纯盐酸阿扑吗啡。MS数据：[M+H]＝268.H1和C13NMR数据证明了阿扑吗啡的结构排布，且这些光谱与NMR的AldrichLibrary中记录的参考光谱匹配的非常好。

H-1NMR(DMSO-d6)δ8.30ppm(2JH，Hd，7.8Hz，1Ar-H)，7.34ppm(2JH，Ht，7.8Hz，1Ar-H)，7.14ppm(2JH，Hd，7.8Hz，1Ar-H)，6.79ppm(2JH，Hd，7.8Hz，1Ar-H)，6.67ppm(2JH，Hd，7.8Hz，1Ar-H)，δ4.29-2.50(多重峰，脂肪族-H，7H)和δ3.02ppm(单峰；N-CH3，3H)。

C-13NMR(DMSO-d6)δ145.0，143.2，132.2，129.9，128.6，124.5和119.7ppm(季碳，7C)，δ127.3，126.8，126.7，118.5和114.3ppm(次甲基碳，5C)，δ51.0，30.5，25.5ppm(脂肪族亚甲基碳，3C)，δ61.2ppm(N-甲基碳)和δ40.8(N-次甲基碳)。

主要参考资料

[1] CN201610166297.8一种盐酸阿扑吗啡的药物组合物及其心室重塑作用

[2] 临床处方药物手册

[3] CN200780011854.8制备阿扑吗啡和阿扑可待因的方法