3-羟基-4-甲氧基皮考林酸的制备方法

概述^[1]

3-羟基-4-甲氧基皮考林酸为有机酸类化合物，其是一种常用的有机中间体，可由4,6-二溴-3-羟基吡啶甲腈一锅法制备得到。

制备方法^[1]

用50mL无水DMSO和1mL MeOH制备甲醇钠(25g，0.45mol)的浆料。向该浆料中加入 4,6-二溴-3-羟基-2-吡啶-2-甲腈(50g，0.181mol)和约50mL无水DMSO的溶液，该溶液在30 分钟内加入。加入过程中反应保持在50-65℃。加入完成后，反应在>50℃搅拌另外1小时。通过¹H NMR分析确定反应完成。使反应冷却至35℃，然后将100mL水、接着45％KOH(40mL，468mmol)加入到反应溶液中。然后在15min间隔以5g的份数加入锌粉(15.4g，234mmol；<10 微米的粒度)，这导致温度升至约45℃。使反应在环境温度搅拌过夜。反应未完成，因此将反应加热至50℃，然后加入另外的Zn粉(4.8g，74mmol)。3小时后反应完成。将另外的KOH(45％ 的水溶液，40mL，468mmol)加入到反应混合物中。然后将反应在94℃加热12小时以完成水解。将反应冷却至环境温度，然后过滤除去固体。将固体用约100mL水洗涤到反应溶液中。然后将合并的滤液和洗涤溶液的pH用12N HCl调节至0.4。使所得混合物搅拌约1小时以确保 pH稳定，然后通过过滤收集固体。所得灰白色固体用丙酮洗涤。

将该物质在50℃的真空烘箱中干燥，得到4-甲氧基-3-羟基吡啶甲酸，为微浅黄色粉末(19.22g，纯度96％时的收率为 63.2％，相当于60.7％收率)。通过HPLC测定，有机物纯度为99.75％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.39(d,J＝6.4Hz,1H),4.04(s,3H)。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201780007856.3 制备4-烷氧基-3-乙酰氧基吡啶甲酸的方法