常山酮的临床应用

背景及概述^[1-2]

常山酮(halofuginone)，化学名为6-氯-7-溴-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-丙酮基]-4(3H)-喹唑啉酮氢溴酸盐，是中药常山提取物常山碱(febrifugine)的衍生物。0.6%氢溴酸常山酮预混剂的商品名为速丹(Stenorol)，主要由德国Hoechst-RousselAgri-Vet公司生产和经营。常山酮目前主要用于驯养类动物如家禽、家畜抗球虫病、抗疟疾的预防和治疗，具有广谱高效、不可逆、停药后无复发、无交叉抗药性、毒性小、安全等优点。近年研究发现，常山酮还可用于预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以Ⅰ型胶原合成过多为特征的疾病及膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌等恶性肿瘤及瘢痕的治疗，市场前景广阔。目前，常山酮为进口兽药，由于合成工艺复杂，国内还无法实现其工业化生产，因此价格昂贵。

药理作用^[3]

常山酮为较新型的广谱抗球虫药，具有用量小、与其他抗球虫药物无交叉耐药性等优点。本品对球虫早期生殖性芽孢以及、第二代裂殖体均有明显抑杀作用，并能控制卵囊排出，减少再感染的可能性。作用峰期在感染后第2～3日。本品对鸡的6种艾美耳球虫以及对火鸡危害的2种艾美耳球虫均有较强的抑制作用，对兔艾美耳球虫也有抑制作用。其抗球虫活性超过聚醚类抗菌素。对羊肉孢子虫、牛泰勒梨形虫也有效。常山酮1～2毫克/千克饲料浓度对鸡柔嫩、毒害、巨型艾美耳球虫有良效；3毫克/千克饲料浓度能阻止堆型、布氏艾美耳球虫以及火鸡的小艾美耳球虫、腺艾美耳球虫、孔雀艾美耳球虫卵囊排泄。常山酮对氯羟吡啶和喹噁啉类药物产生耐药性的球虫仍然有效。

临床应用^[3]

常山酮主要用于禽类及其他动物的球虫病防治，也用于牛泰勒梨形虫病治疗。

用法与用量^[3]

混饲：每1000千克饲料，禽3克。

不良反应^[3]

(1)常山酮安全范围较窄，治疗浓度(3毫克/千克)对鸡、火鸡、兔等均属安全，但能抑制水禽(鹅、鸭)生长率。珍珠鸡最敏感，易中毒死亡。鱼及水生生物对本品极敏感，易中毒，故喂鸡粪及装盛药容器切勿污染水源。

(2)据资料证实，由于常山酮对家禽及哺乳动物1型胶原细胞合成有抑制作用，从而易导致用药家禽皮肤撕裂。治疗浓度能影响健康雏鸡增重率，并使火鸡血液连凝固加快，以及影响火鸡对球虫的免疫力。

1.6毫克/千克饲料浓度即影响适口性，使病鸡采食(药)减小，9毫克/千克则多数鸡拒食，因此药料必须充分拌匀，并严格控制用药剂量，鸭对该药物拒食。

(3)由于连续应用，国内多数鸡场出现严重的球虫耐药现象。

注意事项^[3]

(1)常山酮禁止与其他抗球虫药联用。

(2)12周龄以上火鸡、8周龄以上雉鸡、产蛋鸡、水禽、鱼类及水生动物禁用。

休药期^[3]

肉鸡5日，火鸡7日。

药物联用^[3]

-尼卡巴嗪：有配伍禁忌，禁止联用。

-聚醚类药物如马杜霉素、盐霉素等：禁止与常山酮联用。

-其他抗球虫药物：禁止与常山酮应用。

制备^[1]

1）2-甲基-3-甲氧基吡啶(2)：将2-甲基-3-羟基吡啶(50g，0.46mol)溶于KOH(32g，0.57mol)的200mL甲醇溶液中，室温搅拌0.5h后减压蒸干甲醇，剩余物溶于400mLDMF中，冰浴下缓慢滴加碘甲烷(29mL，0.46mol)，室温下搅拌反应过夜。将反应液用稀盐酸酸化到pH=1，减压蒸干后，沉淀物加200mL水溶解，用10%NaOH溶液碱化到pH=10，氯仿萃取3次，无水MgSO4干燥，蒸干氯仿，减压蒸馏收集84～86℃(15mmHg)馏分35g。收率62%。

2）(3-甲氧基-2-吡啶基)-丙酮(3)：氮气保护下向100mL无水乙醚中加2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液(48.1mL，0.12mol)，控温<5℃，缓慢滴加2-甲基-3-甲氧基吡啶(10g，0.081mol)，滴加完毕后继续搅拌反应1h。冷却至0℃，缓慢滴加新蒸的乙腈(6.26mL，0.089mol)，控温<5℃，滴加完毕后室温反应过夜。加入20mL水稀释，用3mol/L硫酸酸化至pH<3，分去乙醚层，水相用10%NaOH溶液碱化至pH=10，氯仿萃取3次，萃取液用无水MgSO4干燥。蒸干溶剂后减压蒸馏收集84～86℃(15mmHg)馏分，为未反应的2-甲基-3-甲氧基吡啶，收集86～89℃(0.1mmHg)馏分9.1g。回收率68%。

3）(3-甲氧基-2-哌啶基)-丙酮(4)：高压反应釜中，加入(3-甲氧基-2-吡啶基)-丙酮(8g，0.05mol)和三氟乙酸(6.9g，0.06mol)的100mLTHF溶液，再加入催化剂Rh/Al2O3(8g)。通入氢气，并保持压力在2～3atm范围内，25℃反应6h。取出反应液，过滤回收催化剂，蒸除溶剂。剩余物加50mL水溶解，用10%NaOH溶液碱化后氯仿萃取3次，萃取液用无水MgSO4干燥。蒸干溶剂后减压蒸馏收集65～75℃(0.2mmHg)馏分6.4g。收率78%。

4）2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸烯丙酯(5)：将(3-甲氧基-2-哌啶基)-丙酮(2.75g，0.016mol)溶于12mL冰醋酸，加入33%的溴化氢乙酸溶液(12mL)，缓慢滴加溴(0.8mL，0.016mol)的3mL乙酸溶液，控温16～20℃，滴加完毕继续反应2h反应液减压蒸去乙酸，剩余物溶于60mL氯仿，冷却至0℃以下，加入60mL饱和NaHCO3溶液，一次性加入氯甲酸烯丙酯(1.8mL，0.017mol)，0℃下继续反应1.5h。分出氯仿层，先后用1N盐酸洗涤1次，水洗1次，再用无水MgSO4干燥，蒸干得油状物3.4g。收率64%。

5）6-氯-7-溴-3-(3-(3-甲氧基-2-(1-烯丙氧羰基)哌啶基)-丙酮基)-4(3H)-喹唑啉酮(6)：氮气保护下，将甲醇钠(0.43g，6.3mmol)溶于8mL甲醇，加入6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮(1.64g，6.3mmol)，缓慢滴加2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸烯丙酯(2.1g，6.3mmol)的10mL甲醇溶液，然后室温搅拌反应4h。混合液减压蒸去甲醇，残留物加20mL水搅拌均匀后用氯仿萃取3次，萃取液经无水MgSO4干燥，蒸干溶剂得浅黄色固体物1.91g。收率59%。

主要参考资料

[1] 抗球虫药物常山酮的研究进展

[2] 常山酮的合成方法研究

[3] 兽药临床合理应用指南