奥泽沙星中间体的制备方法

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述^[1]

奥泽沙星(Ozenoxacin)是Ferrer公司研发的一种用于治疗脓疱性皮炎和其他皮肤感染的新型无氟喹诺酮抗菌药，通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，作为乳膏(10g，1％)治疗皮肤细菌感染，包括革兰氏阳性的皮肤和软组织感染。目前该化合物已经成功完成了治疗成人及儿童脓疱性皮炎的III期临床试验，显示出更强的抗菌活性，安全性和耐受性均较好。奥泽沙星已于2014年7月在日本上市，2015年9月获批用于治疗痤疮和皮肤感染(10g，2％，凝胶剂)。奥泽沙星的化学合成线路较长，在其合成过程中，如下化合物是重要的一个奥泽沙星中间体。

制备^[1]

步骤一：室温下将2,6-二氯甲苯(100g，0.62mol)加入至1000ml的二氯甲烷中，加入三氯化铝(165.6g，0.68mol)，控温30℃以下，向反应体系中以每分钟20滴的速度滴加乙酰氯(97.5g，1.24mol)。滴毕，升温至40℃回流反应12小时。经检测反应完全后将反应体系降温至室温，将反应液倒入1000ml冰水中，用二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(600ml×2)、无水硫酸镁干燥后过滤，所得滤液经减压浓缩得到红棕色油状物106g，粗品收率为84.2％。

步骤二：室温下，将氢化钠(含量60％，40g，1mol)加入至碳酸二乙酯(1000ml，8.25mol)中，搅拌升温至65-70℃。此温度下，向反应体系中滴加2,6-二氯-3-甲基苯乙酮(100g，0.493mol)，40min滴加完毕，控温反应1h。经检测反应完全后将体系降温至室温后倒入2L的冰水中，用乙酸乙酯萃取(1000ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(1000ml×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到135g油状物，粗品收率为99.6％。

步骤三：室温下，将2,4-二氯-3-甲基-β-氧代苯丙酸乙酯(135g，0.491mol)溶于100ml甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(76.3g，0.64mol)，升温至回流反应1h。体系降温至50-55℃，加入环丙胺(28.1g，0.492mol)后保温反应0.5h。经检测反应完全后将反应体系温度降至室温，减压浓缩除去溶剂甲苯，加入100ml乙醇搅拌打浆30min，固体抽滤，滤饼用20ml冰乙醇洗涤，晾干得到淡黄色固体30.7g，收率为18.3％。