拮抗剂

【背景及概况】^[1][2][3]

凡能使另一种化合物生物学作用减弱的化合物，称为拮抗剂，又可称为拮抗物。化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式：

1）化合物的竞争性作用，如敌枯双在体内代谢生成氢基噻二唑，可以取代辅酶I中的菸酰胺，形成辅酶I的类似物，使辅酶I失活，而同时给予菸酰胺或菸酸则可以与敌枯双的毒作用拮抗；

2）引起代谢过程的变化，如卤代苯类化合物，尤其是三氯苯与三溴苯能明显地诱导某些有机磷化合物（如马拉硫磷、马拉氧磷、对硫磷、对氧磷等）的代谢，使其毒性减低；

3）功能性拮抗或症状拮抗，如临床上使用的许多药物等。拮抗剂可分为竞争性拮抗剂及非竞争性拮抗剂：对受体有较强亲和力，但缺乏内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。其中与激动剂竞争同一受体，且与受体可逆性结合的拮抗剂为竞争性拮抗剂（competitive antagonist），如阻断吗啡作用的纳诺酮。不与激动剂争夺同一受体，却能与不同部位受体结合后改变效应器反应性，妨碍激动剂与特异性受体结合产生效应的药物为非竞争性拮抗剂（noncom-petitiveantagonist），如β受体阻断剂中有内在拟交感活性的心得平。

【应用】^[2][3]

拮抗剂是能使另一种化合物生物学作用减弱的化合物的总称，其应用举例如下：

1. NK1 受体拮抗剂：K1 受体是三种速激肽受体（ NK1，NK2 和NK3） 中的一种，在哺乳动物的神经系统，脊髓和外周组织中广泛存在。大量的临床前和临床试验数据已经将 NK1 受体/P 物质作用体系与一系列病理情况相联系，这些病理情况包括：疼痛、偏头痛、哮喘、恶心、炎症性肠道综合症、癌症、尿失禁、焦虑以及抑郁等。自90年代发现非多肽类NK1受体拮抗剂以来，研究者一直在努力研发药用 NK1 受体拮抗剂，并试图将其从临床试验带向市场。迄今为止，阿瑞匹坦是个，也是唯一一个获得FDA 批准的 NK1 受体拮抗剂，结构如下：

用于治疗化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐反应。自阿瑞匹坦上市之后，有关NK1受体拮抗剂的研究越来越多，已报道的一些 NK1 受体拮抗剂的临床前数据也非常令人欣慰，许多已经进入临床研究阶段。NK1受体拮抗剂在止吐，抗抑郁，抗肿瘤，治疗急性尿失禁，酗酒问题，肝损伤，抗HIV-1病毒等方面都显示出一定的效果。总体而言，有关NK1受体拮抗剂在治疗化疗引发的恶心呕吐，癌症以及抑郁方面的研究是最多的，特别是在抗肿瘤方面，临床前数据结果令人欣慰。虽然批准上市的NK1受体拮抗剂仅限于在止吐上的临床应用，但随着人们对NK1 受体拮抗剂结构与药理活性关系和安全性评估研究的不断深入，将来有望找到安全，有效，选择性高的NK1受体拮抗剂来治疗癌症，抑郁，HIV感染等重大疾病。

2. 内皮素受体拮抗剂：内皮素（endothelin，ET）来源于内皮细胞，由21个氨基酸残基构成，具有强效而持久的血管收缩功能。病理生理学研究表明ET-1在各种组织中是由内皮素受体ETR、ETA 和ETB 2 种亚型所介导，参与各种心血管疾病、的生理和发病过程。在平滑肌细胞 ETA 和 ETB 均能促使血管收缩，然而在内皮细胞 ETB 受体可以调节血管舒张和清除ET-1。ETB 受体通过调控一氧化氮偶联，能促进血管保护效应，如血管舒张和抗细胞增殖。ET-1 发现的20 多年以来，大量研究证实 ET-1和 ET 受体在心血管系统发挥着重要生理病理作用。众多非肽和口服类 ETRAs 被开发出来，以非选择性 ETA/ETB 受体拮抗剂波生坦和选择性 ETA受体拮抗剂安贝生坦为代表现已用于肺动脉高压的临床治疗。安贝生坦由于与其他药物之间的不良反应小，因而有可能被广泛用于治疗肺动脉高压。在不远的将来可能发现新的更有效的非选择性 ETA/ETB受体拮抗剂或选择性 ETA受体拮抗剂用于临床治疗各种心血管系统疾病。

【参考文献】

[1] 王翔朴，王营通，李珏声 主编.卫生学大辞典.青岛：青岛出版社.2000.

[2] 刘祥超, 周恒, 詹晓平, 等. NK1 受体拮抗剂的应用研究进展[J]. 现代生物医学进展, 2015, 15(10): 1938-1942.

[3] 李培武, 伏旭, 傅仲学. 内皮素受体及其受体拮抗剂在心血管疾病中的作用[J]. 中国现代应用药学, 2014, 31(3): 376-380.