米卡芬净钠的作用机制

背景及概述^[1]

米卡芬净钠(Micafunginsodium，商品名：米开民)是继卡泊芬净之后第2个用于临床的棘白菌素类药物，是日本安斯泰来公司研制的抗真菌药物，2002年首次在日本上市，2005年5月通过FDA批准在美国上市，适应症为由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。临床还与两性霉素和三唑类抗真菌药物进行联合用药。目前关于米卡芬净钠纯化脱盐浓缩方面的报道，主要是利用离子交换色谱柱来进行。离子交换色谱法是一种耗时耗力的纯化工艺，考虑到米卡芬净钠的热敏性，急需一种步骤更简化，效率更高，更节约和易于工业放大的制备方法。

产品

作用机制^[2]

米卡芬净钠是水溶性、半合成的棘白菌素类脂肽，为剂量依赖型1，3-β-D葡聚糖合成酶非竞争性抑制剂。葡聚糖是一种纤维状多糖，由3个成螺旋状的葡萄糖聚合体缠绕而成，它是真菌细胞壁必要的结构，同时也在真菌生长和分化过程中发挥重要作用。真菌中除接合菌门外，其他如壶菌、子囊菌和担子菌都是以最外的葡聚糖层与内层其它组分共价结合，同时葡聚糖之间通过侧链结合在一起加强细胞壁强度，1，3-β-D葡聚糖是真菌细胞壁的骨架，维持着细胞的外形，其在1，3-β-D葡聚糖合成酶作用下由尿苷二磷酸(UPD)-葡聚糖聚合而成，其中1，3-β-D葡聚糖构成葡聚糖层的主链，在1，3-β键连接的骨干上分出1，6-β键连接的支链，而且即使是接合菌，在其孢子时期也含有大量的1，3-β-D葡聚糖，因此理论上说1，3-β-D葡聚糖合成酶抑制剂对所有真菌都有效。哺乳动物细胞没有细胞壁，缺乏1，3-β-D葡聚糖合成酶，因而本药对人体细胞影响较小，并与现有的抗真菌剂之间不存在交叉耐药性

药代动力学^[2]

1. 动物

以1mg/kg剂量静脉给予小鼠14C标记的MCM研究表明，MCM可广泛分布于全身各个器官，尤其是肺和肾脏，而肺和肾可能是受深部真菌影响的主要器官。同时该项研究表明，尽管真菌感染引起的炎症可以诱发药物进入脑组织，但MCM进入脑组织的能力很差(仅为血药浓度的2%。结果显示米卡芬净在用量为0.5～2mg/kg时组织药物浓度呈线性，而且在侵入性真菌感染的常发部位的血浆和组织中富集。主要排泄途径是经胆汁排泄。

2. 人体

米卡芬净钠口服吸收差，只能静脉用药。据报道，MCM75mg，静脉注射，1次/d，疗程7d，第4天其血药浓度达稳态浓度，第1天和第7天血浆蛋白结合率均超过99.8%，表明重复用药不改变MCM的血浆蛋白结合率。另有研究表明，米卡芬净钠的血浆AUC随剂量成比例变化，但药动学参数如消除半衰期(t1/2)，稳态分布容积(Vss)和总清除率(CL)不随剂量改变，尿液回收率<1%，大部分药物由胆汁排入肠道随粪便排出。老年人由于各种生理机能减退，药物的药动学参数常会发生改变。但一项比较66～78岁的老年人和20～24岁年轻人用药后进行药动学特征的研究显示，二者的药动学参数并无显著差别，说明米卡芬净的药动学不存在年龄相关效应。另外，健康志愿者和肝肾功能损害患者之间消除半衰期没有变化，因此可以认为不需要根据患者状况调整用药剂量。

3. 代谢

米卡芬净钠在健康志愿者体内清除半衰期为14～15h，而骨髓或外周干细胞移植的成人患者清除半衰期有轻微的缩短，为10.7～13.5h。对2～17岁患有嗜中性粒细胞减少症的儿童分别于第1天和第4天注射MCM0.5mg/kg，半衰期为12～13h。而给予1mg/kg的剂量，半衰期从给药后的第12～13小时变化到第93小时。米卡芬净钠主要在肝进行代谢，大约40%在胆汁中以原形和代谢物的形式清除。约15%药物以原型的形式由肾清除，但具体代谢的程度并不清楚。

药物相互作用^[2]

由于米卡芬净钠不经由细胞色素酶P450系统代谢，也不是肠道或组织中P-糖蛋白的底物，其药物相互作用不常见。因此与唑类抗真菌药相比药物相互作用较少。本品与他克莫司合用，药动学数据没有改变。米卡芬净钠可轻度抑制环孢素代谢，因此，在两药合用时应监测环孢素血浓度。当米卡芬净钠达到稳态浓度时，西罗莫司和硝苯地平的血药浓度分别增加21%和18%，因此当以上两药与米卡芬净钠联合应用时，应监测其毒性作用，必要时减少剂量。

最适剂量^[2]

目前，米卡芬净钠推荐剂量为每日1次静脉内给药，0.2～0.5mg/kg，每次输注时间1h。成人干细胞移植受者移植前的预防用药剂量为每日50mg，治疗食管念珠菌病治疗剂量为每日150mg。对患食道念珠菌病的艾滋病患者最适剂量为50～100mg/d，而曲霉病的治疗剂量应为>150mg/d。MCM在粒细胞减少发热儿童中药动学亦呈线性分布，与成人中有微小差异。中度肝功能不全者与对照组相比，平均Cmax和药物清除率无明显差异。终末肾功能不全不影响它的药动学，因此不必调整剂量。

临床应用^[2]

米卡芬净钠不仅对念珠菌属和曲霉菌属有很高的活性，同时对唑类和两性霉素B耐药的菌株也有活性。可以单独和联合其他抗真菌药对免疫缺损患者的念珠菌病和曲霉病进行治疗，也发现其对预防接受干细胞移植患者感染真菌有作用。MCM与其他抗真菌药联用对真菌感染的疗效正受到广泛关注，但具体临床研究结果还未见报道。

1)侵袭性曲霉菌病

日本一项对70名侵入性曲霉菌病和念珠菌患者中进行了开放性研究，MCM对曲霉菌病的有效率为57.1%，与MCM有关的不良事件发生率为17.9%，但未发生任何剂量相关性不良事件。研究结果表明治疗侵入性曲霉菌病时应用MCM有效，而且完全可以耐受。在另一项儿童占22%的临床研究中，结果儿童与成人疗效相似。日本的研究表明，本品治疗侵袭性肺曲霉菌病，成功率为59%(13/22)，其中67%(6/9)为慢性坏死性肺曲霉菌病，55%(12/22)为肺曲霉菌病。另一项试验表明本品对于患有侵袭性肺曲霉菌病的高危患者的早期和抢救治疗是安全有效的。对患有真菌角膜性溃疡者，用0.1%的本品滴眼剂局部用药，开始每小时1次，上皮形成后改为每天滴眼5次，间质性浸润消失后的1个月内继续用药，所有患者均恢复了视觉。患者的眼溃疡涂片中均发现了酵母菌，其中2例为溃疡相关的念珠菌反应阳性。表明0.1%的本品滴眼剂对酵母菌相关的角膜溃疡有很好的治疗作用。

2)口咽及食道念珠菌病

静脉滴注本品12.5、50、75、100mg/d，治疗120例食道念珠菌感染的AIDS患者，结果所有患者症状都得到改善，特别是75mg/d，100mg/d剂量组，疗效尤其显著。静脉滴注本品对感染食道念珠菌的HIV阳性患者有明显疗效。在一项523例感染食道念珠菌的HIV患者参与的国际多中心、双盲研究中，比较了单剂量本品150mg/d与氟康唑200mg/d的疗效，疗程14d。结果2者疗效相近，临床治愈率分别为94.2%和94.6%，治疗后2～4周，复发率分别为15.2%和11.3%。对患有食道念珠菌病的艾滋病患者分别给予MCM50、25、12.5mg/d，随着剂量的下降疗效也相应下降。MCM的疗效显示出一定的剂量依赖性，临床剂量为≥50mg/d。在高剂量时，症状的消失出现得更快、更完整。

3)念珠菌血症

在一项119例患者(成人101例，儿童18例)参与的开放性研究中，68例患者中60例(88.2%)为新感染的念珠菌菌血症患者，51例患者中39例(76.5%)患有顽固性念珠菌菌血症，给予成人(50～100)mg/d，儿童(1～2)mg/kg，平均治疗剂量为71mg，平均疗程为20d，结果本品对念珠菌菌血症疗效为83.2%，且86%的患者没有发生中性粒细胞减少，且对不同类型的念珠菌应答率不同：白色念珠菌为85%(39/46)，平滑念珠菌为93%(28/30)，近平滑念珠菌为86%(18/21)。国内报告12例恶性血液病合并侵袭性真菌病患者，应用剂量100mg/d，临床总有效率为66.7%，临床诊断病例与拟诊病例有效率分别为57.1%(4/7)和80%(4/5)，起效时间1～5d。

4）预防性用药

20世纪90年代初开始常用氟康唑预防真菌感染，因此出现一些耐氟康唑菌，以氟康唑为对照药物进行了一项随机、双盲、比较Ⅲ期临床试验以评价MCM对中性白细胞减少患者进行造血干细胞移植时作为抗真菌预防药物的疗效，结果表明MCM的总有效率明显高于氟康唑，分别为80.0%和73.5%，且疗程更短。MCM可有效的预防中性白细细胞减少患者的真菌感染。美国FDA已批准本品用于治食道念珠菌感染及血液干细胞移植的移植前期念珠菌感染的预防治疗。成人推荐剂量为：作为干细胞移植前的预防用药，50mg/d；治疗食道念珠菌感染的剂量为150mg/d，静脉滴注1h。MCM能否成为造血干细胞移植受者术前预防用药，提高患者远期存活率，尚待进一步研究。

不良反应和安全性^[3]

由于哺乳动物细胞无细胞壁，MCM对人体细胞影响小，由于不良事件而停药者少见。其安全性优于二性霉素B脂质体。MCM表现出很好的耐受性，其没有与剂量或作用持续时间相关的毒性。常见的与MCM相关的不良事件有头痛、关节痛、低磷酸盐血症、失眠、斑丘疹、皮疹。AKP升高、血尿素氮升高、ALT升高、肌酸升高。其他如皮疹、瘙痒、面部肿胀和血管舒张，过敏和溶血亦有报道。在迄今的临床试验中，425名接受造血干细胞移植的患者最常观察到的不良反应是血胆红素增多(3.3%)，恶心(2.4%)和腹泻(2.1%)，对静脉刺激的报道也很少见。米卡芬净并不会影响肾功能。

制备^[1]

(1)将米卡芬净DIPEA盐(纯度98.80％)1.0kg溶于10L纯化水中，过滤除去溶液中的不溶性物质；将磷酸氢二钠6.6kg和磷酸二氢钠2.8kg溶于200L纯化水中，用磷酸调节pH值为5.8，制成钠盐水溶液。

(2)将上步钠盐水溶液30L加入米卡芬净DIPEA盐的水溶液中搅拌混匀并降温至10℃，通过恒容纳滤设备过滤，并且在过滤过程中补充加入钠盐水溶液，钠盐水溶液的加入速率与膜组件的膜通量相等；控制体系温度10℃，操作压力0.5-1.5MPa，直至滤出液中DIPEA的检出量为零。

(3)将钠盐水溶液更换为纯化水，保持纯化水的加入速率与膜组件的膜通量相等，直至滤出液的电导率和纯化水基本相等。

(4)将上步所得纯的米卡芬净钠盐水溶液冻干得米卡芬净钠固体920g，收率99％，纯度99.24％，炽灼残渣为5.5％。

主要参考资料

[1] CN201711424335.6米卡芬净钠盐的制备方法

[2] 抗深部真菌感染药物———米卡芬净

[3] 米卡芬净的临床药理研究现状