艾普拉唑钠的说明书

背景及概述^[1-2]

艾普拉唑是丽珠集团2007年全球首家上市的新型强效质子泵抑制肠溶片，适用于十二指肠溃疡和反流性食管炎。其抑酸活性是奥美拉唑的4倍以上，奥美拉唑肠溶制剂的日服量为40mg，艾普拉唑则只需5～10mg；半衰期长，体内作用时间长，不经过CYP2C19代谢，也很少通过CYP3A4酶代谢，对不同基因型患者无个体差异；不良反应更少。为适应消化道出血的患者，发挥艾普拉唑抑酸作用强的特点，使胃内pH迅速达到6以上，止血因子快速起效。

药理作用^[1]

艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+/K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。在小鼠、大鼠、豚鼠和比格犬上进行了艾普拉唑的药理实验，发现艾普拉唑对动物的心血管系统、自主神经系统和平滑肌功能没有影响，给予1～3mg/kg时，艾普拉唑抑酸效果显著，且呈剂量依赖性。通过对兔胃液+/K+-ATP酶活性的抑制作用来比较IY-81149和奥美拉唑的体外活性，5个浓度从1×10－4～1×10－6mmol/L。

结果显示，艾普拉唑的IC50为6×10－6mmol/L，奥美拉唑则为1×10－4mmol/L。在不同胃溃疡模型的大鼠上比较艾普拉唑和奥美拉唑的ED50值，发现基本都小于奥美拉唑。采用的这些体内和体外的实验均表明艾普拉唑是一种很强的质子泵抑制剂，其抑制酸分泌的功能优奥美拉唑。在胃溃疡的大鼠中对艾普拉唑与奥美拉唑进行比较，在产生等同的抑制胃酸分泌的药效时，艾普拉唑的ED50要明显低于奥美拉唑，并能显著性降低由胃溃疡所致大鼠血清中丙二醛水平的升高。艾普拉唑和奥美拉唑对于胃食管反流患者的胃酸pH控制情况，发现10mg和20mg的艾普拉唑均比20mg的奥美拉唑抑酸作用更强、更持久。

药动学性质^[1]

艾普拉唑对酸不稳定，目前上市的产品为肠溶片剂。21例健康志愿者口服本药(5mg片剂，两片)，4～5h后达到血药峰浓度(Cmax)，其Cmax平均为223.8μg/L，平均血药浓度-曲线下面积(AUC0-∞)约为1243.5μg/(L·h)，血浆消除半衰期(t1/2)约为7.6h。中国健康男性单次口服兰索拉唑肠溶胶囊(30mg)后的t1/2约为2.2h，孟加拉成年男性单次口服埃索美拉唑肠溶制剂(40mg)后的t1/2约为2.8h，而奥美拉唑的t1/2则更短，为0.5～1h，艾普拉唑较长的t1/2使得药理作用更加持久。

体外的细胞色素CYP450酶孵育实验表明艾普拉唑由CYP3A4/5介导代谢，主要的代谢产物为砜，非酶的代谢产物为硫醚。但健康自愿者体内的实验数据显示，CYP3A5酶活性与艾普拉唑的代谢无关。这种不一致可能是体内、体外实验环境及条件存在较大的差异所导致，需要通过大量的实验进一步阐明体内、外代谢差异的原因。大多数质子泵抑制剂经CYP450酶家族的CYP2C19酶代谢，且CYP2 C19 具有基因多态性，可分为快代谢型和慢代谢型，表型的差异可影响质子泵抑制剂的药物代谢。但是，艾普拉唑在人体内的代谢不受CYP2C19基因多态性的影响，此优点方便了临床用药，提高了用药的安全性。

临床应用^[1]

在治疗十二指肠溃疡的实验中发现，5mg的艾普拉唑与20mg的奥美拉唑在耐受性、安全性和有效性等方面产生的效应基本相当。实验中发现，在等同的药效时，艾普拉唑的给药剂量明显小于奥美拉唑。在消化性溃疡的治疗方案中，一种质子泵抑制剂联合两种抗生素是国内外推荐的方法，有较好的疗效。山丹县人民医院采用艾普拉唑5mg与对照组奥美拉唑20mg同时联合莫西沙星和克拉霉素新三联疗法治疗十二指肠溃疡，结果显示在临床症状变化和疗效评价方面两组无差异，但是艾普拉唑在幽门螺杆菌根除率上优于奥美拉唑，两者有统计学差异。

采用艾普拉唑5mg和奥美拉唑20mg，分别联合阿莫西林和克拉霉素治疗消化性溃疡，在临床疗效、溃疡愈合有效率、幽门螺杆菌根除率及不良反应等方面两组相似，无统计学差异；但是艾普拉唑组的临床症状完全缓解天数少于奥美拉唑组，有统计学差异。研究艾普拉唑15mg和20mg与埃索美拉唑20mg三联疗法治疗十二指肠溃疡的疗效，结果显示，艾普拉唑15mg组和20mg组疗效与埃索美拉唑组相近，无统计学差异。

采用艾普拉唑5mg与对照组泮托拉唑40mg联合氯波必利及硫酸铝应用治疗难治性胃食管反流病，总有效率分别为90.6%和83.3%，艾普拉唑组疗效优于泮托拉唑组。由此可以得出，无论是在单独用药还是联合抗生素用药治疗消化性胃溃疡的临床试验中，艾普拉唑均可给予相对更小的剂量，且能取得更好的疗效。

不良反应^[1]

质子泵抑制剂常见的不良反应有消化系统、神经系统、循环系统等不良反应，口服艾普拉唑后，常见的不良反应有腹泻、头晕、头痛、血清转氨酶(ALT/AST)升高、食欲减退，均为较轻症状，且停药之后症状消失。在治疗十二指肠的临床试验中，艾普拉唑的不良反应发生率(14.5%)要小于奥美拉唑(20.0%)。

制备^[1]

1）：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑的制备

将5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑1kg(2.86mol)溶于乙腈20L，加入20％的氢氧化钠水溶液2L，快速搅拌，控温到10℃以下，缓慢滴加10％次氯酸钠，高效液相监控反应，待反应物剩余0.6％，停止反应。静置分层，收集有机层，将有机层在45℃水浴下浓缩干。

2）：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑盐制备

将氢氧化钠0.1kg(2.5mol)溶于1.5L甲醇中，备用。将实例1所得产品溶于3.5L甲醇中，搅拌至溶清，加入准备好的氢氧化钠甲醇溶液，搅拌，析晶2小时，抽滤，并用0.2L甲醇淋洗滤饼，得类白色固体，于40℃下，减压干燥5小时，得5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠盐1kg(2.5mol，87％)。

3）艾普拉唑的纯化

将实例3所得5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠盐1kg(2.5mol)溶于乙醇10L，搅拌至溶清，加入50g活性炭，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用0.5L乙醇淋洗；往滤液中滴入乙酸，调pH至7，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用0.5L乙醇淋洗，所得固体于40℃下，减压干燥8小时，得白色固体5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑0.55kg，纯度99.91％(1.5mol，50％)。

4）艾普拉唑钠盐的制备

取步骤4所制备得到的产物：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑10.0g(0.0273mol)，加入50ml甲醇中，加入氢氧化钠1.09g(0.0273mol)，室温搅拌2小时，浓缩，加入正丁醇，加入异丙醚室温结晶，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠9.5g，收率：90％，含量：99.8％。

主要参考资料

[1] 新型质子泵抑制剂艾普拉唑的研究进展

[2]艾普拉唑钠的理化性质研究

[3] CN201610455081.3一种艾普拉唑钠的合成方法