艾瑞昔布的说明书

背景及概述^[1-2]

非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)可改善风湿性疾病的炎性症状并可缓解疼痛，是全世界使用最广泛的一类药物。但使用NSAIDs的过程中，尤其是长期、大量服用时可出现胃肠道损害。为此人们研发了选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，目前已在全球普遍使用。但高选择性COX-2抑制剂易产生心血管事件。

因此，中国医学科学院药物研究所与江苏恒瑞医药股份有限公司根据“适度抑制”COX-2的理念，用10年时间自主研发选择性COX-2抑制剂———艾瑞昔布(imrecoxib)，希望在抑制炎症和疼痛的同时，降低胃肠道刺激和心血管损伤的几率。该药于2011年5月20日获国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市(商品名恒扬)。化学名为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，分子式C21H23NO3S，相对分子质量369.48。

药理作用^[1]

COX有2种同工酶：COX-1和COX-2。COX-1是构成酶，将花生四烯酸(AA)代谢成前列腺素以保护胃肠道黏膜，也经级联反应代谢成血栓素A2(TXA2)，调节血循环功能。COX-2是诱导性酶，在炎症细胞表达，促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素形成；COX-2同时也是构成性酶，在血管上皮细胞和肾脏表达，促进前列环素(PGI2)生成。PGI2与TXA2调节着血管平滑肌和血小板功能的平衡。艾瑞昔布通过抑制COX发挥药理作用，其特点是对COX-2“适度抑制”，体外和动物实验中它对COX-2的抑制作用略强于美洛昔康，与塞来昔布相当。在小鼠热板法诱导的镇痛实验和小鼠醋酸扭体法镇痛实验中，艾瑞昔布显示镇痛作用。艾瑞昔布对佐剂诱发的大鼠关节炎原发性病变有一定的预防作用，对其继发性病变也有一定的预防及治疗作用。此外，艾瑞昔布对角叉菜胶导致的大鼠炎症有不同程度的抑制作用。

药动学^[1]

人体药动学研究表明，艾瑞昔布单次给药30、60、90和200mg后呈线性动力学特征。空腹口服后约2h血药浓度达峰。艾瑞昔布在人体内主要由CYP2C9代谢，血浆中主要生成羟基代谢产物M1和羧基代谢产物M2。半衰期(t1/2)约为20h左右，尿中游离型代谢物排泄率为40%。多次给药(200mgbid，连续给药11d)后，艾瑞昔布在体内没有蓄积，但M1和M2的AUC显著高于单次给药，M2的ρmax明显高于单次给药。餐后给药时，艾瑞昔布的AUC和ρmax显著高于空腹给药，但tmax和t1/2无显著差异。未在特殊人群，包括老人、肝肾功能不全患者中进行本品的药动学试验。

适应证和用法用量^[1]

艾瑞昔布适用于缓解男性以及非育龄期且无生育要求的妇女的骨关节炎疼痛症状。成人常用剂量为每次100mg，每日2次餐后口服，疗程8周。累计用药时间不应超过6个月。避免与其他NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。本品不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏。

不良反应^[1]

在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中观察到的不良反应包括：胃肠道系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、慢性浅表性胃炎、胃痛、胃胀、上腹不适、反酸、剑突下痛等，大便潜血，便秘、胃糜烂灶、胃底/胃体出血点、口干、咽炎、缺血性结肠炎；中枢和周围神经系统：头晕、头痛；泌尿系统：尿红细胞阳性、尿蛋白阳性、尿糖阳性、BUN升高；心血管系统：气短、心慌；全身性：下肢浮肿；皮肤及其属器：过敏、皮疹、皮肤瘙痒；呼吸系统：上呼吸道感染；血液和淋巴系统：白细胞下降2.51%，红细胞下降、中性粒细胞上升、淋巴细胞比例下降、APTT延长；肝胆系统：AST升高、胆红素上升；女性生殖系统：乳房痛；听力和前庭：耳鸣；神经系统：失眠；视力：球结膜充血。绝大多数不良反应为轻度、一过性，无需处理即可自行恢复或缓解，少数不良反应经停药、对症治疗等处理后可较快缓解或消失。由于临床试验样本量较少，患者使用艾瑞昔布时需注意同类药物如塞来昔布在大样本临床研究中出现的其他不良事件。

注意事项^[1]

1.禁用与慎用人群

艾瑞昔布禁用于有生育要求患者，已知对本品或其他昔布类药物及磺胺过敏的患者，服用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者，应用NSAIDs后曾发生胃肠道出血或穿孔的患者，有活动性消化道溃疡/出血或者既往曾复发溃疡/出血的患者，重度心力衰竭患者。禁用于冠状动脉搭桥手术围手术期疼痛的治疗。不推荐在进展期肾病患者应用本品，如必须使用本品，建议密切监测患者的肾功能。高血压、充血性心力衰竭和水肿患者，既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎、克隆病)的患者，肝肾功能不全的患者及伴有哮喘的患者应慎用。

2. 警告

1）心血管血栓性事件长期使用本品可能增加严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和中风的风险，其风险可能是致命的。为了使潜在风险最小化，应尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量。应告知患者严重心血管安全性的症状和(或)体征以及发生此类情况时应采取的措施。

2）胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险既往有消化性溃疡和(或)胃肠出血史的患者，同时口服皮质类固醇类药物或抗凝剂、吸烟、饮酒、老年和一般健康情况差的患者使用NSAIDs时发生胃肠道出血的危险增高，因此治疗此类病人时应特别小心。当患者服用本品发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。为使潜在的胃肠道事件最小化，尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量，并监测胃肠道出血的症状及体征。如果怀疑发生严重胃肠道不良事件，应迅速进行评价和其他治疗。对于高危的患者，应考虑转换为不含NSAIDs的治疗方案。

3）过敏反应与一般的NSAIDs相同，未服用过本品的患者也可能发生过敏反应。在本品的临床试验中，患者未发生过敏反应和血管神经性水肿。如发生应进行急诊治疗。

4）皮肤反应NSAIDs包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症。这些事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在次出现皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

5）对血液系统的影响长期应用本品的患者如果出现任何贫血或失血的症状和体征，应检查血红蛋白和血细胞比容。

实验室检查^[1]

长期使用NSAIDs治疗的患者，应定期进行全血细胞计数和血生化检查，如果肝功能或肾功能异常持续存在或加重，应停用本品。

特殊人群用药^[1]

孕妇、产妇、哺乳期及育龄期妇女：临床前大鼠生殖毒性试验结果表明，艾瑞昔布无明显致畸作用。由于未进行艾瑞昔布家兔胚胎-胎仔发育毒性试验，尚不能完整评价其生殖毒性，故孕妇、产妇、哺乳期及育龄期妇女和有生育要求的患者禁用本品。儿童：尚未在18岁以下人群对本品的疗效和安全性进行足够的和控制良好的研究，且无可靠参考文献。儿童应避免使用本品。老年人：未进行系统的老年患者用药安全性研究，如使用需在医生指导下慎用。

药物过量^[1]

尚未见药物过量的特殊症状和体征。若发生药物过量，应对患者进行监护，给予常规支持疗法。血液透析不是清除过量药物的有效办法。

药物相互作用^[1]

未系统研究艾瑞昔布与其他药物的相互作用。体外酶抑制实验结果表明，它对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4抑制作用很弱。

制备^[1]

以2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环氧乙烷(2)为起始原料，经加成开环生成N-正丙基-b-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺(3)；3与4-甲基苯乙酸在缩合剂羰基二咪唑作用下经酸胺缩合生成N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-甲基苯乙酰胺(4)，操作简便，收率98％；4经Jone's试剂氧化后，在碳酸钾/乙醇/水体系中环合得1，反应时间从8h缩短至2h，收率从61％提高至78％，同时简化了后处理，改善了产品外观。总收率38.5％(以2计)，较文献提高了12％。

主要参考资料

[1] 环氧化酶-2特异性抑制剂———艾瑞昔布

[2] 抗炎镇痛新药艾瑞昔布的药效学研究

[3] 艾瑞昔布的合成