阿雷地平的药理作用

概述^[1][2]

阿雷地平(aranidipine)是日本Maruko Seiyaku公司研发的强效、长效钙拮抗剂，1996年首次在日本上市，由日本大鹏药品工业株式会社和美国施贵宝公司联合开发。本品兼有L型和T型钙通道阻滞作用，还有开放钾通道的作用。临床对原发性高血压有较好的疗效，能降低外周血管阻力，增强射血功能。此外，阿雷地平还能降低脑卒中、心脏纤维化、增生性纤维样小动脉炎以及恶性肾硬化的发生率。

药理作用^[2]

钙离子拮抗剂属于长效降压药物，通过 选择性阻断电压依赖性钙通道，松弛血管平滑肌，降低血压。阿雷地平是目前二氢吡啶 类药物中疗效最强，作用最持久的降压药物。

阿雷地平能抑制细胞外Ca²⁺的内流，松弛血管平滑肌，扩张血管，降低外周血管阻力，降低血压。同时本品还可以扩张冠状动脉，增加冠脉血流量;抑制心肌收缩，使心肌做功减少，耗氧量降低，从而缓解心绞痛。

对阿雷地平的结合时间的比较发现，阿雷地平对于心脏部位钙离子通道的阻碍时间 较短，而对于主动脉部位的钙离子通道的阻碍时间较长(至少6 h)，由此提示阿雷地平具 有持久扩张血管、降低血压的能力。

药效比较实验结果显示，阿雷地平能够 更加有效的降低实验动物的心率，扩张血管，降低血压，减少心肌耗氧量，同时左心室排空压力不变，心肌收缩力增强，中心血管和周边血管的血流速度同时提高。

临床应用研究^[3]

陈莉等人采用24 h动态血压监测研究阿雷地平肠溶胶囊对轻、中度原发性高血压病患者的降压疗效以及对动态动脉僵硬度指数(AASI)的影响。方法：本研究为开放、剂量递增的临床研究。74例95 mm Hg≤舒张压<110mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)140 mm Hg≤收缩压<180 mm Hg的轻、中度原发性高血压病患者在2周安慰剂清洗期后给予5 mg/d阿雷地平肠溶胶囊,4周后如诊室谷值坐位收缩压/舒张压<140/90 mm Hg,维持原剂量治疗,血压未达标者剂量增至10 mg/d。8周时诊室谷值坐位收缩压/舒张压<140/90 mm Hg者,维持原剂量5 mg/d或10 mg/d,血压未达标者剂量增至20 mg/d服药至第12周。在第0周(治疗前)和第12周(治疗后12周)时分别各进行一次动态血压监测,观察治疗前后动态血压及AASI的变化。

结果：试验共入组74例,脱落及剔除7例,意向性数据集(ITT)为67例。(

1)阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后,患者24 h平均收缩压、舒张压分别下降(14±13)mm Hg、11(-5,38)mm Hg,差异有统计学意义(P<0.05);全部病例总体收缩压和舒张压谷/峰比值分别为75.3%和78.2%。

(2)阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后,患者AASI的下降幅度为0.13(0.07,0.19),差异有统计学意义(P<0.01)。尤其是AASI异常增高的患者,患者AASI的下降幅度为(0.37±0.16),差异有统计学意义(P<0.01)。

(3)阿雷地平的不良反应发生率为13.4%,主要是轻度的头晕、面色潮红和心悸。

结论：阿雷地平肠溶胶囊治疗轻、中度原发性高血压病患者不仅能有效降低24 h血压,还能显著降低AASI,安全性良好。

药代动力学^{[4] [5]}

刘文芳等人研究了中国健康受试者单次和多次口服阿雷地平(AR)肠溶胶囊后阿雷地平(AR)及其主要代谢产物羟基阿雷地平(AR-M1)的药代动力学特征。方法:36名健康受试者,随机分为3组,平行单次口服5,10和20 mg阿雷地平肠溶胶囊的药代动力学研究,10 mg组受试者继续进行多次口服10 mg,qd,连续7 d的药代动力学研究,采用LC-MS/MS法测定血浆中阿雷地平及其主要代谢产物AR-M1的药物浓度,采用DAS 2.1.1软件计算药代动力学参数。

结果:单次口服阿雷地平肠溶胶囊5～20 mg后阿雷地平和AR-M1的消除半衰期(t1/2z)分别约为2.0～2.7 h和3.9～5.6 h;达峰浓度(Cmax)随剂量增加呈线性增加,分别为[(2.12±1.14)～(11.34±5.98)μg.L-1]和[(29.41±9.80)～(111.74±24.03)μg.L-1];血药浓度-时间曲线下面积(AUC)也随剂量增加呈线性增加,阿雷地平和AR-M1的AUC0～t分别为[(6.02±2.96)～(30.33±8.88)μg.h.L^-1]和[(156.05±32.24)～(776.00±160.47)μg.h.L^-1],AUC0～∞分别为[(6.12±2.98)～(30.53±8.89)μg.h.L-1]和[(159.39±33.23)～(785.53±161.92)μg.h.L^-1]。多次口服阿雷地平肠溶胶囊10 mg后阿雷地平和AR-M1的t1/2z分别约为2.5和5.5 h,AUC0～t分别为(18.09±5.42)和(604.46±159.66)μg.h.L^-1,AUC0～∞分别为(18.25±5.42)和(611.93±162.81)μg.h.L^-1。

结论:在5～20 mg剂量范围内阿雷地平和AR-M1呈线性药代动力学特征,10 mg多次给药,阿雷地平和AR-M1的Cmax和AUC均较单次给药显著增加,但未见明显蓄积。

主要参考资料

[1]  (CN104557678) 一种制备阿雷地平的方法

[2] 1996-2004世界上市新药

[3] 陈莉,姜红,华琦,杨汉跃,郑家通,金浩,焦媛,王云,孙瑞华,柯元南.阿雷地平对轻中度原发性高血压病患者动态血压和动态动脉僵硬度指数的影响研究[J].中国全科医学,2013,16(31):2972-2975.

[4] 刘文芳,林阳,李静,杨汉跃,周子杰,杨克旭,吴伟,所伟,杜海燕,赵桂平,方珊娟,揭秉章,闫秀娟,贾小欣.阿雷地平肠溶胶囊在中国健康人体内的药代动力学研究[J].中国新药杂志,2012,21(15):1782-1786+1791.