拉莫三嗪的疗效及副作用

拉莫三嗪最重要的优势体现在双相障碍的维持治疗中，可显著延长心境事件发作之间的时间间隔，尤其是新的抑郁发作。

使用拉莫三嗪期间发生皮疹的高危因素包括快速加量、超推荐剂量使用、联用丙戊酸盐。一旦发生皮疹，患者必须在24小时内就诊评估。

今年，美国食品药物管理局（FDA）针对拉莫三嗪发布新的安全警告，提示该药可能引起罕见而严重的免疫疾病——噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（噬血细胞综合征）。

拉莫三嗪（lamotrigine）最初被作为抗癫痫药物研发，是因为该药可以降低叶酸水平；当时人们还认为，降低叶酸水平可以治疗癫痫活动。尽管现在已经知道，这一观点是不正确的，但拉莫三嗪的确可以有效治疗癫痫。如今，一般认为拉莫三嗪可通过多种机制减弱神经元活动，如阻断钠离子通道；该药还可能抑制突触谷氨酸的释放。

早期研究中，使用拉莫三嗪的患者报告称，自己的主观幸福感增强，这也导致人们开始探索该药作为精神科药物的潜力。从神经精神学的角度出发，拉莫三嗪似乎可以抑制5-HT、DA及NE再摄取。

拉莫三嗪在整个消化道内持续被吸收，主要经葡萄糖醛酸化途径代谢，速释及缓释剂型的半衰期均为24-30小时左右，肠溶缓释剂型吸收更慢。缓释剂型旨在实现每日单次服药治疗癫痫。与卡马西平、苯妥英及苯巴比妥联用时，拉莫三嗪的血药浓度下降一半；与丙戊酸联用时，丙戊酸血药浓度下降约25%，拉莫三嗪血药浓度升高一倍。上述药物相互作用的机制尚未被完全阐明，一般认为与竞争肝葡萄糖醛酸化代谢有关。

副作用

拉莫三嗪最常见的副作用包括头晕、视觉障碍、共济失调、恶心或呕吐、不严重的皮疹。生产厂家指出，单药使用拉莫三嗪时，缓释及速释剂型最常见的不良反应相似，两种剂型发生严重皮疹的风险通常也无显著差异。相比于成年患者，严重皮疹（Stevens-Johnson综合征，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）在儿童患者中更常见（0.3% vs. 1%）。上述严重不良事件的分界并不清晰，可能呈现一个谱系。

使用拉莫三嗪所致的绝大部分皮疹程度较轻，可表现为麻疹样皮损、多形红斑或荨麻疹。遗憾的是，单纯的麻疹样皮损或荨麻疹也可能是SJS、TEN及DRESS的早期表现。因此，一旦发生皮疹，患者必须在24小时内就诊评估，如有可能，则寻求皮肤科的诊治；除非确定皮疹并非使用拉莫三嗪的结果，否则均应立即停用拉莫三嗪。皮疹风险在拉莫三嗪治疗最初6周内最高，但发生于其他时间的皮疹也有报告。升高皮疹风险的高危因素包括超过最高推荐剂量、滴定加量的速度快于用药指导中的推荐速度、联用丙戊酸盐；然而，即使上述三个高危因素均不存在，患者也可能发生皮疹。

拉莫三嗪与无菌性脑膜炎相关，宫内暴露于拉莫三嗪也可能与新生儿唇裂/腭裂相关。美国食品药物管理局（FDA）曾发布了一个存在争议的安全警告，提示所有抗癫痫药物可能升高自杀观念及行为风险，包括拉莫三嗪；然而，确定这些风险所使用的方法可能存在问题。

过去的FDA妊娠期药物安全性分级中，拉莫三嗪被划分为C类药物，婴儿体内拉莫三嗪的血药浓度可达母体的50%。慢性肾脏病患者使用拉莫三嗪时半衰期延长，可考虑减量；由于研究证据缺乏，严重肾衰竭患者应慎用拉莫三嗪。对于中重度肝功能不全者，同样建议降低拉莫三嗪用量。

疗效

拉莫三嗪用于双相障碍维持期治疗的证据最强，用于该适应证时地位难以撼动。使用该药的最主要的收益在于延长心境发作之间的时间间隔，相比于安慰剂延长1倍。在推迟新的抑郁发作方面，拉莫三嗪带来的收益最为明显。治疗双相障碍抑郁发作时，拉莫三嗪也拥有一定的证据，但有meta分析显示，该药治疗急性抑郁症状疗效有限。一项随机安慰剂对照研究显示，相比于联用安慰剂，锂盐联用拉莫三嗪可有效减轻抑郁症状。

德克萨斯药物治疗流程（TIMA）针对双相 I 型障碍的更新指出，若患者近期发作以抑郁为主，推荐使用拉莫三嗪作为维持治疗的一线药物，是否联用抗躁狂药物视复发性或严重躁狂存在与否而定。该指南同时推荐拉莫三嗪作为双相 I 型障碍急性抑郁发作的阶段治疗。针对急性躁狂，拉莫三嗪的疗效尚未得到证明。

拉莫三嗪是一种很有吸引力的双相障碍治疗药物：与其他很多精神药物不同，拉莫三嗪对体重无显著影响，而且不诱发躁狂。起始治疗时，建议缓慢加量以降低皮疹的发生风险。未联用酶诱导剂或丙戊酸盐时，生产厂家建议第1、2周使用25mg/d，第3、4周使用50mg/d，第5周使用100mg/d，此后使用200mg/d。与丙戊酸盐联用时，生产厂家建议第1、2周隔天使用25mg/d，第3、4周使用25mg/d，第5周使用50mg/d，此后加量至100mg/d。若联用酶诱导剂，则遵循另一套加量方案。

若由于安全性之外的原因停药，建议在2周内逐渐减停拉莫三嗪。

FDA新警告

2018年4月25日，FDA发布安全性警告，提示使用拉莫三嗪可能引发一种免疫疾病——噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（噬血细胞综合征）。

该安全性警告基于1994年拉莫三嗪获批上市后全球范围内的8例确诊及可疑病例。FDA认为，从时间进程及先后关系判断，怀疑这些病例由拉莫三嗪引发是“合理的”。全部8名患者均需住院治疗，其中1人死亡；5人满足5条诊断标准，3人满足4条诊断标准（被视为可疑病例）。所有患者均在开始使用拉莫三嗪后24天内发病，剂量从隔天25mg/d至250mg/d不等。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种罕见而严重的疾病，与免疫系统过度激活有关；其潜在病理生理学机制为T细胞异常活化，导致细胞因子大量合成分泌，引发足以危及生命的炎症。该病主要以家族性的形式存在，累及婴儿及儿童；也有一些年龄稍大的儿童及成年人在没有基因突变的情况下患病，其诱因很多，最常见的包括风湿性疾病、恶性肿瘤、Epstein-Barr病毒感染等。该病通常采用细胞毒性化疗及免疫抑制治疗。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种综合征性的疾病，由于诊断标准缺乏特异性，诊断常存在延迟。若无家族性的分子学突变，诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增多症需满足以下8个标准中的至少5个：发热>38.5°C；脾肿大；至少两系血细胞减少；高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症；骨髓、脾、淋巴结或肝的噬红细胞现象（巨噬细胞吞噬红细胞）；自然杀伤（NK）细胞活性低下或缺如；铁蛋白>500 ng/ml；可溶性CD25水平升高。患者常出现器官功能异常，包括肝炎（或急性肝衰竭）、神经系统症状（癫痫发作或意识水平改变）、淋巴结病及凝血功能障碍等。急性呼吸衰竭常导致患者被快速转入ICU。

非特异性的皮疹也可能出现；虽然总体较为少见，但在使用拉莫三嗪的背景下，也必须被列入鉴别诊断。因此，FDA建议，一旦使用拉莫三嗪的患者出现发热或皮疹，应停用拉莫三嗪，并接受医学评估。

结论

双相障碍是一种严重的精神疾病，可导致社会心理功能的显著损害，同时是自杀率最高的精神疾病之一。拉莫三嗪是双相障碍重要的治疗药物，其角色在预防心境事件发作中最为重要。处方拉莫三嗪前，精神科医师必须充分了解拉莫三嗪可能带来的安全性问题，并在用药前充分告知患者。

文献索引：Mufson JM. Lamotrigine: Pharmacology, Clinical Utility, and New Safety Concerns. The American Journal of Psychiatry Residents’ Journal. December 2018

作者：Jeffrey M. Mufson