三尖杉宁碱的应用

概述^[1]

紫杉烷类化合物具有微管蛋白稳定作用，其中最具代表性的紫杉醇和多烯紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌表现出良好的治疗效果。然而，这两种药物易产生耐药性的缺陷限制了它们的临床应用。寻找具有抗耐药活性的紫杉烷类衍生物正逐渐成为抗癌药物领域的研究热点。三尖杉宁碱(oClnPoudnl)为紫杉醇类似物，其抗癌谱与紫杉醇相近，也可用于合成紫杉醇。三尖杉宁碱是红豆杉中含有的一种天然紫杉烷类物质，它们是制备半合成紫杉醇的起始原料或前体，两种物质结构相似，只是侧链N位略有不同，它是天然存在于红豆杉中，其含量远高于紫杉醇。

制备^[2]

(1)10-DABⅢ的提取：

将曼地亚红豆杉枝叶进行阴干然后粉碎至0.1mm，就制得红豆杉粉末；将红豆杉粉末的质量(kg)∶10-DABⅢ提取剂(即水)的体积(L)之比为1∶5的比例，向红豆杉粉末中10-DABⅢ提取剂，然后在超声频率为20KHz的超声波作用下进行超声提取，提取液经过超声提取罐下的滤板进行过滤后进入转速为6000r/min的管式离心机中进行离心，得到离心清液和沉降物，沉降物作为废渣处理，离心清液进入装有AB-8的大孔树脂柱中进行吸附，经过吸附后的溶液继续进入超声提取罐中提取进行过滤，得到滤液和滤渣，滤液作为下一批料的提取剂，滤渣置于超声提取罐中；吸附后的树脂柱待吸附饱和后用洗脱剂(即40％的甲醇)进行洗脱，收集洗脱液，树脂用洗脱剂进行脱附后重复利用，洗脱液进行浓缩，得到10-DABⅢ浸膏和回收的洗脱剂，回收的洗脱剂循环利用，本实施例中，整个超声提取的时间为2小时。

(2)紫杉醇和三尖杉宁碱的提取

按第(1)步制得的红豆杉粉末的质量(kg)∶紫杉醇提取剂(即20％的甲醇)的体积(L)之比为1∶5的比例，向第(1)步中装有滤渣的超声提取罐中加入紫杉醇提取剂，然后在超声频率为20KHz的超声波作用下进行超声提取，提取液经过超声提取罐下的滤板进行过滤后进入转速为6000r/min的管式离心机中进行离心，得到离心清液和沉降物，沉降物作为废渣处理，离心清液进入装有AB-8树脂柱中进行吸附，经过吸附后的溶液进入再次进入超声提取罐中提取后进行过滤，得到滤液和滤渣，滤液作为下一次提取的提取剂，滤渣作为废渣处理；吸附后的树脂柱待吸附饱和后用洗脱剂(即60％的甲醇)进行洗脱，收集洗脱液，树脂用洗脱剂进行脱附后重复利用，洗脱液进行浓缩，得到含有紫杉醇、三尖杉宁碱浸膏和回收的洗脱剂，回收的洗脱剂循环利用，本实施例中，整个超声处理的时间为2小时。

(3)浸膏的处理

将10-DABⅢ浸膏和紫杉醇、三尖杉宁碱浸膏用传统纯化方法纯化即可得到紫杉醇、三尖杉宁碱和10-DABⅢ。

应用^[3-4]

1)由紫杉醇副产物三尖杉宁碱合成紫杉醇，该方法简单、合成收率高，利用混合有机酸对三尖杉宁碱的N-丁烯键进行修饰，混合有机酸对三尖杉宁碱的N-丁烯键进行修饰，转化收率高达90％以上；再用六甲基二硅氮烷对7位、2’位羟基进行保护；经过保护基保护的中间体再与苯甲酸在PPTS(吡啶对甲苯磺酸盐)的催化作用下反应生成紫杉醇前体；最后，紫杉醇前体在弱酸条件下脱除保护基，得到紫杉醇粗品；紫杉醇粗品经过二氯甲烷和正己烷结晶处理一次得到半成品，总体收率保证在80％以上，半成品再经过一次柱层析及一次重结晶处理得到含量大于99％的成品；本发明方法从低成本、高收率、高质量的角度出发，适合规模化生产利用。

2)三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III，包括以下步骤：将三尖杉宁碱原料、碱和溶剂混合后在温度为-10~90℃下搅拌反应0.5~48小时，得到10-脱乙酰基巴卡丁III溶液；充分利用三尖杉宁碱和10-脱乙酰基巴卡丁III主体结构相同的特性，通过三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III，该工艺简单，操作快捷、且成本较低，节约经济成本，适合工业生产，所得10-脱乙酰基巴卡丁III纯度达99.8%以上，产率达到89.8%以上。该方法可广泛应用于不同纯度的三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III，所生产的10-脱乙酰基巴卡丁III可用于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛的合成原料，应用于医药领用中。

主要参考资料

[1] 三尖杉宁碱衍生物的合成

[2] CN201610120547.4从红豆杉中高效快速提取紫杉醇、三尖杉宁碱和10-DABⅢ的方法

[3] CN201910298134.9一种三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法

[4] CN201610120996.9三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III的方法