血管内皮生长因子的研究现状与进展

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF）最早被称为血管通透因子（vascular permeability factor，VPF)，是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，能够增强微静脉及小静脉的通透性，促进新生血管的形成及血管内皮细胞的生长，是目前促进血管生成专属性最高、活性最强的因子。研究显示，VEGF在心脑血管疾病与肾脏疾病的防治、创面的修复及肿瘤的形成等相关领域具有重要作用，因此对于VEGF的调控成为了临床相关疾病治疗的新靶点，现将其研究现状与进展综述如下。

1 血管内皮生长因子与缺血性心脏病

心肌缺血时，心肌能量代谢降低，若血液再灌注后的一段时间内无法快速回升至正常水平，即会造成心肌损伤甚至坏死。研究证实，VEGF对缺血缺氧性心肌细胞具有保护作用，能够促进缺血组织内新生血管的形成，进而促进心脏缺血再灌注后的功能恢复。如，研究发现，心肌细胞中存在的VEGFR2可能是心肌梗死后心肌内新生血管形成的主要信号受体；VEGF在心肌缺血缺氧早期即开始表达，并随着缺血缺氧时间的延长而逐渐升高，待心肌恢复正常供血供氧后的24 h内，逐渐下降至正常水平。此外，研究表明，VEGF具有促进新陈代谢相关基因表达及心肌重塑、保护存活心肌细胞、改善心肌功能等作用，其表达水平与心肌损伤程度呈正相关，即心肌损伤程度越重，VEGF表达水平越高，且在心肌梗死后的第14天达到高峰；另外，VEGF还能发挥正性变力作用，具有降低心脏微血管堵塞发生率，促进成熟心肌细胞的有丝分裂及前体细胞的增殖等作用。

2  血管内皮生长因子与缺血缺氧性脑病

研究表明，在脑组织缺血缺氧的情况下，VEGF的表达水平升高，且缺血缺氧程度越重，VEGF表达水平越高，即VEGF的表达水平与脑组织缺血缺氧程度呈正相关。Park等的研究表明，小鼠脑组织新生血管的形成与VEGF及VEGFR的表达密切相关，在小鼠大脑缺血缺氧晚期使用人VEGF-165可调控其脑部新生毛细血管的形成，促进脑组织恢复血氧供应。Dzietko等通过VEGF治疗脑梗死大鼠的研究发现，经VEGF治疗后的大鼠脑组织内的内皮细胞数量及梗死部位周围的血容量均明显增加。Bozyan等的研究显示，星形胶质细胞可通过VEGF信号通路调控血管网的形成，在血管支架形成过程中发挥着关键作用。Moretti R等通过对缺血缺氧性脑病大鼠模型的研究发现，大鼠脑组织缺血缺氧早期，VEGF表达水平升高可增加血脑屏障的通透性；而晚期VEGF表达水平升高可促进新生血管的形成，并可通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路活化脑细胞磷脂酶C，从而提高脑细胞内的肌醇水平，促进神经系统的修复。Trollmann等的研究发现，脯氨酸-4羟化酶抑制剂（proline hydroxylase inhibitor-4，PHI-4）可增加HIF-α及其靶基因VEGF的积聚，在大脑缺血缺氧情况下，与缺血缺氧导致的VEGF表达水平升高共同作用，以减少脑神经细胞的凋亡。黄惠鸿等的研究表明，脑微血管内皮细胞及神经干细胞共同培养的神经干细胞的增殖水平明显优于单纯培养的神经干细胞或同时加入VEGF抑制剂培养的神经干细胞的增殖水平，即脑微血管内皮细胞分泌的VEGF可促进脑神经干细胞的生长。Zhang Y等通过对VEGF-B融合蛋白（tpep-VEGF-B）的研究发现，VEGF-B融合蛋白可促进细胞的迁移，从而加快缺血缺氧脑组织内新生血管的形成，为缺血缺氧性脑病的治疗提供了新的方案。

3  血管内皮生长因子与肾脏疾病

相关研究表明，VEGF对肾脏组织的生长发育及功能发挥具有重要作用，其表达水平与多种肾脏疾病密切相关。如，研究显示，VEGF缺乏可导致肾脏毛细血管网稀疏，氧供减少，氧分压降低，从而反馈性引起VEGF、促红细胞生成素及一氧化氮增多，极易导致真红细胞增多症的发生；有学者发现，在染色体性多囊肾病患者的肾囊肿周围分布着丰富的非正常的螺旋状毛细血管网，并由此证明了VEGF可促进肾囊肿血管内皮细胞的增殖；Mironidou-Tzouveleki等的研究发现，抑制VEGF的表达能够改善糖尿病肾病动物模型的肾脏结构及功能；袁明霞等通过采用冬虫夏草治疗糖尿病肾病大鼠的研究发现，给予冬虫夏草治疗后的糖尿病肾病大鼠体内VEGF、尿蛋白及血肌酐水平均显著下降，肾脏功能好转，即VEGF的表达水平在糖尿病肾病的发生、发展中发挥着重要作用；也有研究显示，VEGF与慢性肾脏疾病的关系密切，但VEGF表达水平升高是改善慢性肾脏疾病患者的肾脏功能，还是促进其病情进展仍存有争议，需进一步深入研究探讨。

4  血管内皮生长因子与骨组织

良好的血液供应及成骨、破骨等细胞的生理活性是骨组织生长发育、修复重建的必要条件，而VEGF不但能通过促进血管的形成，增加骨组织的血液供应，而且还能调节骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞的功能和活性，具有调节血管生成及骨形成的双重作用。研究发现，VEGF可促进骨髓间充质干细胞的增殖，且在浓度为100μg/L时作用最强。Feng L等的研究显示，骨髓间充质干细胞被VEGF基因转染后，碱性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型胶原蛋白及骨钙素水平均显著升高，新生血管数量明显增多。朱海燕等的研究发现，当VEGF的浓度为1×10-9mol/L时，骨细胞的增殖速度开始加快，直至浓度为1×10-8mol/L时达到高峰，此后随着VEGF浓度的升高，增殖速度逐渐降低；与此同时，当VEGF表达水平增高后，骨细胞的增殖速度随着时间的延长而逐渐加快，直至72 h时达到高峰。Midy V等的研究发现，在体外培养成骨细胞时加入VEGF，可使成骨细胞中的ALP及cAMP浓度升高4倍，由此说明，VEGF能够增强成骨细胞的成骨活性。研究发现，VEGF对破骨细胞的分化具有比成骨细胞更强的诱导作用，如，Uta Helmrich等的研究发现，骨髓间充质干细胞被VEGF基因转染后，VEGF表达水平较高的骨表面具有更多数量的破骨细胞；Yao S等的研究发现，联合应用VEGF与集落细胞刺激因子-1可促进破骨细胞前体RANK的表达，加快RANK向破骨细胞的分化。

5  血管内皮生长因子与肿瘤

新生血管的形成是恶性实体肿瘤生长的必要条件，而VEGF能够诱导单核细胞的聚集并抑制内皮细胞的凋亡以及血管内皮细胞纤维蛋白酶原与基质金属蛋白酶（间质胶原酶）的激活及表达，从而促进内皮细胞的生长及血管基质的成熟，加速新生血管的形成，利于肿瘤的生长。如，赵光磊等通过观察62例食管鳞癌患者的病理切片发现，VEGF可直接参与血管内皮细胞的分裂增殖，促进肿瘤组织内新生血管的形成；Zhou ZH等的研究发现，VEGF的表达水平可反映甲状腺病变组织的生物学特性及肿瘤组织的类型，其表达水平越高，甲状腺肿瘤组织的恶性程度越高，反之则越低；耿长辉等通过观察胃癌患者与非胃癌患者的胃组织发现，胃癌组织内VEGF-C的阳性表达率高达71.21%，显著高于正常胃黏膜组织中的27.78%，即VEGF-C可能参与了胃癌的发生发展，其阳性检出率有望成为胃癌的诊断指标之一。

肿瘤转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一，研究发现，VEGF-A可与淋巴管中的VEGFR2结合，促进肿瘤组织内新生淋巴管的形成，增加癌细胞淋巴转移的风险。最新研究显示，VEGF-C参与多种恶性肿瘤的淋巴转移；VEGF-D在肿瘤浸润的前缘及肿瘤周边呈现高表达状态，且与舌鳞癌癌周淋巴管密度（LVD）呈正相关，即癌周高表达的VEGF-D可促进癌周淋巴管的生成，进而促进舌鳞癌的淋巴转移。

早在1971年，Folkman J就提出了抑制肿瘤血管的生成可控制肿瘤生长的假说，随着研究的不断深入，这种假说逐渐被专家学者所认可。相关研究显示，阻断VEGF及VEGFR有助于抑制肿瘤组织内新生血管的形成，进而抑制肿瘤组织的生长。目前，以VEGF和VEGFR为靶向的抑制血管生成的药物已在实验中被证实能有效抑制肿瘤的发展，如，抗血管生成药物可通过瞬时性正常化异常肿瘤血管的功能及结构，增加肿瘤组织的血液灌注，加快氧分子与化疗药物的结合及转运，增强化疗或放疗的疗效；甲磺酸阿帕替尼片可与抑制VEGFR2酪氨酸激酶的ATP结合，抑制酪氨酸激酶的激活，从而减少依赖VEGFR2通路生成的VEGF，抑制肿瘤血管的生成；联合贝伐单抗治疗的肿瘤组织中癌胚抗原（CEA）基线水平低的晚期转移大肠癌患者，可更好地控制肿瘤生长，延长患者生存时间。

6  血管内皮生长因子与创面修复

相关研究显示，创面愈合早期，VEGF在促进血管内皮细胞及血管外膜成纤维细胞增殖的同时，可增加血管通透性，加快血管内皮细胞的迁移，从而促进创面新生血管的形成，为创面修复提供丰富的营养物质，以加快创面的愈合速度。此外，还有研究表明，VEGF作为一种调节剂，在维护血管内皮细胞形态，调节血管内皮张力，维持血管正常功能的同时，还可促进淋巴管的生成，加快创面修复。唐乾利等通过采用原位再生医疗技术（moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment，MEBT/MEBO）治疗大鼠难愈性创面的研究发现，MEBO可提高创面肉芽组织中VEGF、bFGF、EGF基因及其蛋白的表达水平，促进成纤维细胞及血管内皮细胞的增殖分化，从而加快肉芽组织的生长，再生修复创面。吴起等的研究表明，VEGF在烧伤创面愈合过程中具有调节作用，其表达水平与烧伤创面的血管生成密切相关。Dinh T等的研究显示，糖尿病足患者在新生血管损伤后，VEGF表达水平下降，因此，补充VEGF可提高糖尿病足的治疗效果；但也有学者发现，糖尿病足患者VEGF的表达水平高于健康人群，因此，抑制VEGF的表达有利于糖尿病足创面的愈合。由此可见，VEGF在创面愈合过程中的作用机制尚存争议，仍需进一步深入研究探讨。

7  结语和展望

综上所述，VEGF作为特异性最强的促血管生成因子，对促进缺血性心脏病、缺血缺氧性脑病、肾脏疾病、骨骼疾病的恢复具有重要意义；鉴于其在肿瘤血管及淋巴管生成和生长中的作用，以VEGF及其受体为靶向的抗肿瘤药物有望成为抗肿瘤的重要手段；VEGF在创面愈合过程中重要作用的证实，使调控创面组织中VEGF的表达成为创面治疗的新方法，如，原位再生医疗技术可提升创面肉芽组织中VEGF基因及其蛋白的表达水平，促进新生血管的形成及肉芽组织的生长，提高创面愈合率，值得临床推广应用。

值得注意的是，血管生成过程极其复杂，VEGF并不是唯一能够促进血管生成的因子，其与其他促血管生成因子的关系仍需持续关注和研究。另外，VEGF及其受体在人体内广泛分布，采用促进或抑制VEGF表达的方法治疗临床相关疾病的同时，亦有可能损害人体正常组织的生理功能，出现不同程度的不良反应，如何避免此类副作用的发生仍需进一步深入研究探讨。

（参考文献略）