(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸的应用

概述^[1]

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸（简称ATDE）可用于制备(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯。(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯是用于制备头孢洛林酯的侧链，简称ATDE-Cl。头孢洛林酯属于第五代头孢菌素类抗生素，注射剂，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，由日本武田制药研制开发，2010年在美国上市。

制备^[1]

A.肟化反应

1)向500mL四口瓶中加水200克，搅拌，依次加入氰基乙酰胺51克(0.607mol)和乙酸51克(0.85mol)，分次均匀加入亚硝酸钠54.5克(0.790mol)，用时2小时，加完反应1小时，整个过程控温-5～0℃，随后升温50-60℃反应2小时。

2)反应完，将反应液降温至12℃，滴加30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝7，升温到50-60℃，开始滴加硫酸二乙酯112克(0.727mol)，用时2小时，加完控温50-60℃反应2小时。

3)将所得反应液降温至12℃，搅拌1小时，抽滤，用100克冰水洗涤并抽干。本步产物在65～75℃真空干燥，得浅棕色晶体75克，摩尔收率87.6％。

B.脱水反应

1)向500mL干燥的四口瓶中加入甲苯150克，搅拌，再加入步骤A所得中间体50克(0.355mol)、三氯氧磷65克(0.425mol)，缓慢升温到100-110℃回流反应8个小时。

2)另一四口瓶中加入150克5℃的水，将上述反应液滴入瓶中，控制反应液温度不超过5℃，加完后静置使反应液分层，下层水相放出，甲苯相再加150克5℃的水，进行第二次水洗、静置分层，分离含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相备用。

C.氨化反应

1)向500mL四口瓶中加入25％氨水241克(3.54mol)，搅拌，缓慢加入步骤B所得分离得到的含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相溶液，加入过程控制反应液温度不超过10℃，甲苯相加完后控温10℃反应48小时。

2)反应完，抽滤，用5％氯化钠水溶液50克洗涤滤饼，真空常温干燥得到黄色固体40克，步骤B、步骤C总的摩尔收率为80.6％。

D.环合反应

1)向500mL四口瓶中加入甲醇200克，搅拌，加入步骤C所得中间体40克(0.286mol)，滴加液溴50克(0.313mol)，用时2小时，加入过程控制反应液温度不超过10℃，液溴加完后，控温10℃再反应2小时。

2)向得到反应液中缓慢分次加入甲醇钠，调节pH＝7.0，再缓慢分次加硫氰酸钾30.5克(0.313mol)，同时用甲醇钠调节pH值稳定在7-8，整个过程控制反应液温度不超过10℃，硫氰酸钾加完后，控温10℃反应2小时。

3)反应完，将反应液降温到0℃，保温1个小时，抽滤，滤饼水洗，50-60℃烘干，得到桔黄色固体45克，摩尔收率80.0％。

E.水解反应

1)向500mL四口瓶中加水300克，搅拌，加入氢氧化钠18克(0.45mol)，甲醇100克，25％双氧水124克(0.912mol)，再分次缓慢加入步骤D所得中间体75克(0.228mol)，用时4小时，整个过程控制反应液温度不超过10℃，物料加完后控温10℃反应18小时。此步骤反应终点的确定还可以采用TLC薄层分析法。

2)再次加入氢氧化钠36克(0.9mol)，控制反应液温度为60℃，反应10个小时。

3)将反应液降温到20℃，加入浓盐酸调pH＝7，加入活性炭5g脱色，搅拌20分钟抽滤，滤液入瓶，控温20℃，加入浓盐酸调pH＝0.7，析出白色晶体，降温到5℃，搅拌3个小时后抽滤，滤饼用不超过10℃的冷水洗涤，在50-60℃下真空干燥，得到白色固体粉末40克(0.185mol)，摩尔收率为81.1％，HPLC含量为98.3％。

本步产物为羧酸，是关键中间体，简称ATDE。

应用^[1]

可用于制备(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯。

1)向500mL四口瓶中加入甲基叔丁基醚100克和石油醚100克，搅拌，加入ATDE50克(0.231mol)，再分次加入五氯化磷96.5克(0.464mol)，整个过程控制反应液温度不超过5℃，物料加完后控温5℃，反应6个小时。

2)反应完，滴加水4.2克(0.233mol)，加入过程控制反应液温度不超过5℃，水加完后，控温5℃反应1个小时。

3)将反应液抽滤，滤饼用石油醚20克洗涤，随后在40-50℃真空干燥，得到类白色固体粉末60克(0.171mol)，摩尔收率74.0％，HPLC含量为93.4％。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410463659.0 (Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法