细数黑磷精准治疗癌症的7种方式

癌症作为目前全球主要致死原因之一，随着纳米技术的飞速发展，各类新型纳米材料为癌症的治疗提供了新的思路和方法。相对传统纳米材料，黑磷用于在生物医学领域的应用潜力有：药物载体、光热疗法及光动力疗法新材料和肿瘤的光声成像等。近些年来，我国科研人员不断发力，陆续发现了黑磷治疗癌症的多种方式，一些科研成果已经申请相关专利，为下一步临床实践提供了理论可能。

方式一：黑磷基光热转换材料  用于实现高效安全的肿瘤光热治疗

中国科学院深圳先进技术研究院研究员喻学锋与深圳大学教授张晗、香港城市大学教授朱剑豪等研究团队采用了乳化溶剂挥发法，制备了一种高分子聚合物（PLGA）包裹黑磷量子点（BPQDs）的核壳结构纳米球（BPQDs/PLGA）。PLGA作为一种可降解的疏水性生物医用高分子，所形成的聚合物壳层能将内部的黑磷量子点与生理环境隔绝开，保证了黑磷量子点在治疗过程中的性能稳定。光热治疗结束后，黑磷量子点又会随着PLGA壳层的逐步降解得到缓慢释放和降解，进而安全地代谢出体外。

BPQDs/PLGA体内治疗及降解过程示意图

细胞及动物实验都表明，BPQDs/PLGA具有很好的生物安全性和肿瘤被动靶向性，并展现出很高的光热治疗效率，实施五分钟的近红外光照，即可有效地杀灭肿瘤。这种新型生物可降解光热转换材料的成功研发，无疑可推动光热治疗技术的实际临床应用，并为今后纳米材料的生物医学应用提供指导和借鉴。研究团队已申请了相关发明专利，正积极推动申报相关临床应用许可，争取早日将其用于临床。

方式二：黑磷纳米薄片可实现肿瘤的光热治疗、化疗和生物响应的三重协同治疗

清华大学副教授梅林、深圳大学教授张晗以及哈佛大学教授施进军、博士陶伟等专家组成的研究团队采用优化的液态剥离法，首次将黑磷二维纳米薄片应用于诊断治疗制剂载体的制备以及功能化修饰，研发了一种负载化疗药物阿霉素的“黑磷纳米片载体系统”。黑磷纳米薄片被肿瘤细胞摄取后主要通过“巨胞饮→晚期内吞体→溶酶体”和“陷窝蛋白介导的摄取通路”进行细胞内活动，二维黑磷纳米薄片较大的比表面积能够为化疗药物分子的大量吸附奠定基础，提高载药能力。黑磷纳米薄片对于阿霉素的负载量显著高于传统的聚合物纳米粒子载体，提高了化疗药物疗效。黑鳞纳米薄片在808nm激光照射下能够产生局部高热，一方面可以用于肿瘤的光热治疗，另一方面也能够驱动药物的释放。

研究表明，黑磷载药纳米薄片在生物体内的安全性和抑瘤效果较为明显，试验验证了黑磷载药纳米薄片具备很好的生物相容性，研究中采用的生物响应调节的化疗—光热治疗联合治疗方法，这些多模式可精准治疗癌症。目前，该研究在动物实验上取得突破，并在免疫缺陷的裸鼠身上取得了强化的抑瘤效果。

方式三：通过黑磷纳米片将阿霉素的化疗、黑磷的光热和光动力活性有效结合起来

中南大学刘又年教授团队与北京大学郭少军教授合作，利用黑磷纳米片的多褶皱结构以及表面负电荷，实现了对抗肿瘤药物阿霉素的高效负载，其负载量高达950%，远远高于目前大部分纳米药物载体的负载量。特别是在近红外光照下，黑磷纳米片可有效的产生光热和活性氧，光热一方面可以加快阿霉素的释放，并增加细胞膜的通过性和对药物的摄取，另一方面可以直接对肿瘤细胞产生杀伤作用。

黑磷纳米片用于肿瘤联合治疗的设计及表征

（a）黑磷纳米片可以高效负载阿霉素，经细胞内吞进入肿瘤细胞，光照下可引发药物的快速释放，同时结合黑磷的光热和光动力活性，实现三种模式联合杀灭肿瘤细胞；（b）黑磷纳米片的TEM图；（c-d）黑磷纳米片的良好光热特性及光热稳定性；（e-f）紫外-可见吸收光谱和荧光光谱变化证明阿霉素与黑磷纳米片之间存在相互作用。

体外和体内实验结果表明，通过黑磷纳米片，可将阿霉素的化疗、黑磷的光热和光动力活性有效结合起来，实现三种治疗模式的联合，有效消除肿瘤。另外，黑磷在体内可逐渐分解为对生物体无害的磷酸根离子，血常规分析以及肝、肾功能检测结果表明，注射黑磷的大鼠各项生化指标正常。因此，黑磷纳米药物运输体系为实现对肿瘤的安全、高效联合治疗提供了一个崭新的平台。

方式四：近红外光响应的黑磷水凝胶材料  用于抗癌药物的负载和可控释放

深圳大学张晗（Han Zhang）教授团队联合深圳市人民医院鲍世韵（Shiyun Bao）博士、瑞典卡洛琳斯卡医学院曹义海（Yihai Cao）教授团队采用非接触式探头超声液态剥离方法，成功制备了高质量二维层状磷烯纳米片，并与抗癌药物一起集成到生物可降解温敏水凝胶材料中，制备出智能黑磷水凝胶材料。该材料可以通过无创方式注射到体内肿瘤组织，在近红外光的照射下，材料内的黑磷能够产生局部高热，这些热量一方面可以用于肿瘤的光热治疗，另一方面也能够驱动药物的释放。释放药物的速率可以通过激光的光场强度、照射时间、黑磷浓度等多种参数进行自动、可控地精确调控，最终达到治疗肿瘤的效果。

智能黑磷水凝胶工作原理示意图

术后该材料自动降解为天然无毒产物，可以极大地改善患者的生存质量。团队负责人、深圳黑磷光电技术工程实验室主任张晗教授表示，基于黑磷在生物医学上所具备的独特优势，结合先进激光技术，交叉协调创新，有望为癌症患者的治疗提供新的思路和视野。该研究的成功临床转化，将加快人类治愈癌症的进程。

方式五：黑磷基光敏水凝胶 用于癌症手术与光热协同治疗和创面修复

中国科学院深圳先进技术研究院研究员喻学锋、王怀雨与香港城市大学教授朱剑豪等合作，成功制备出基于黑磷纳米片的近红外响应光敏水凝胶，可用于癌症手术与光热协同治疗和创面修复。

黑磷基光敏水凝胶肿瘤治疗示意图

研究团队将生物可降解的黑磷纳米片与温度响应水凝胶进行复合，制备了一种可喷涂的新型光敏水凝胶光热制剂。黑磷优异的近红外光热效应可使水凝胶在伤口表面迅速凝胶化，清除癌症手术治疗后的残余肿瘤组织，且可以杀死细菌避免伤口感染。同时，黑磷和水凝胶都具有良好的生物可降解性和生物相容性，在光热治疗之后可以缓慢降解，安全地代谢出体外。这种新型光敏水凝胶的成功研发，有助于推动光热治疗技术的实际临床应用。研究团队已申请相关发明专利，正积极推动申报相关临床应用许可，以早日将其用于临床。  

方式六：基于聚多巴胺改性的黑磷纳米给药系统  用于肿瘤的多模式协同治疗

中山大学药学院（深圳）梅林教授课题组设计了一种简易高效的方法。该项工作在黑磷表面包裹一层仿生的聚多巴胺膜（Polydopamine, PDA），形成一种“纳米胶囊”结构。聚多巴胺具有良好的生物相容性，可以有效隔离氧气或水与黑磷纳米片的接触，从而提高其稳定性。此外，聚多巴胺自身具有良好的光热效应，因此聚多巴胺的包覆可以进一步增强黑磷药物载体系统的光热效应。在此基础上，科研人员将小干扰RNA（siRNA）和广谱性抗癌药物多柔比星（DOX）负载到了“纳米胶囊”内部，并在聚多巴胺表面修饰上了靶向基团核酸适配体（Aptamer, Apt），制备了一种集化疗、基因治疗和光热治疗于一体的多功能靶向纳米载药平台。目前，该研究在动物体内实验上取得突破，并在乳腺癌模型的裸鼠身上取得了良好的肿瘤治疗效果。

基于聚多巴胺改性的黑磷纳米给药系统

用于肿瘤的多模式协同治疗

该研究克服了黑磷做为载药平台性质不稳定的缺点，并且增强了其光热效应，同时具有良好的生物相容性，在癌症的多模式综合治疗方面具有潜在应用前景。

方式七：生物活性磷基药物疗法（BPT）

中国科学院深圳先进技术研究院研究员喻学锋课题组在开发天然生物活性纳米化疗药物领域取得新进展，提出了一种基于黑磷本征生物活性的癌症活性磷疗新技术。研究发现，由于癌细胞旺盛的胞吞作用、较快的代谢速率和较强的氧化压力，黑磷纳米片易被癌细胞通过胞吞作用大量摄取，并被快速降解，在胞内产生大量磷酸根离子。这一过程导致癌细胞内环境改变，引起G2/M期阻滞，从而有效抑制癌细胞增殖。增殖抑制后的癌细胞进一步通过凋亡和自噬的途径进入程序化细胞死亡。而对于正常细胞，由于其较弱的摄取活性和代谢速率，黑磷的摄取少且降解缓慢，从而保持了很高的生物相容性。

生物活性磷基药物疗法

深入的细胞和动物实验表明，黑磷纳米片展现出非常优异的抗肿瘤功效，其对癌细胞的选择性杀伤作用远优于传统化疗药物阿霉素（DOX）。研究团队将这一源自黑磷天然生物活性的癌细胞选择性杀伤作用称为“生物活性磷基药物疗法（Bioactive Phosphorus-based Therapy）”，简称“活性磷疗（BPT）”。该研究不仅展示了黑磷在纳米化疗药物开发领域的巨大前景，同时也揭示了纳米材料在肿瘤治疗研究领域的新方向。喻学锋介绍说，进一步的活体实验研究正在开展，而距离真正制成药物还需要很长时间。