2-(3，3，3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷的制备方法

背景及概述^[1]

在化学领域中，坎格雷洛(Cangrelor)是非噻吩并吡啶类嘌呤受体P2Y12的拮抗剂，作为一个快速作用的静脉注射抗血栓药物，用于治疗急性冠脉综合征。而2-(3，3，3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷是坎格雷洛的重要中间体，因此对2-(3，3，3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷的合成研究一直是合成化学领域的重要课题。对于三氟丙基硫代腺苷的合成工艺，目前现有技术报道较少。已报道的少量文献涉及的合成工艺由于合成条件苛刻、且设备投入大，成本高，不适用于工业化生产。例如，AnthonyH等报道了一种2-(3，3，3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷的合成方法，但是该方法反应条件苛刻，整个反应过程需在无水的条件下进行，该方法还使用了工业上较危险的NaH作为反应催化碱，且采用的溶剂为沸点较高的DMF，后处理工艺繁琐，能耗高，制得的产物产率低，生产成本高，不利于工业化规模生产。综上所述，打破传统的三氟丙基硫代腺苷需在无水条件长时间合成的思路，充分利用并优化现有的三氟丙基硫代腺苷的合成工艺，开发出一种新型高效三氟丙基硫代腺苷的合成方法，提高产物产率，实现节能减排、减少资源浪费，具有非常重要的现实意义

制备^[1]

一种2-(3，3，3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷的合成方法，包括如下步骤：

(1)依次将5g(15mmol)腺苷-2-硫酮(化合物Ⅰ)、0.76g(18mmol)氢氧化钠到50mL甲醇与水的混合溶剂(甲醇与水的体积比为1：2)中，加热至55℃条件下搅拌，使原料完全溶解，制得混合溶液；

(2)将反应体系温度降至0～5℃，然后向混合溶液中逐滴加入7.9g(60mmol)三氟氯丙烷(化合物Ⅱ)，滴加完毕后，将反应体系升温至90℃，反应10h；

(3)反应结束后，将反应体系在冰水浴中充分冷却，直至产物完全析出，过滤，得到米黄色滤饼，再将滤饼分散于环己烷中，加热回流，过滤烘干得到目标产物Ⅲ，即所述2-(3，3，3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷，得到的目标化合物的质量为(6.07g)，产率为97.5％。将上述制备得到的化合物Ⅲ采用400MHz，1HNMR手段进行表征：化合物Ⅲ：

(1HNMR，DMSO-d6，δ，ppm)8.26(1H，s)7.46(2H，s)，5.82(1H，d)，5.44(1H，d)，5.16(1H，d)，5.04(1H，t)，4.59(1H，m)，4.11(1H，m)，3.92(1H，m)，3.63-3.53(2H，m)，3.23(2H，m)，2.72(2H，m).其中，化学位移值δ8.26，单峰，归属于咪唑上的一个氢；δ7.46，单峰，归属于氨基上的两个氢；δ5.82，双重峰、δ4.59，多重峰、δ4.11，多重峰、δ3.92，多重峰，分别归属于四氢呋喃环上的四个氢；δ5.44，双重峰、δ5.16，双重峰，分别归属于与四氢呋喃环直接相连的两个羟基上的氢；δ3.63-3.53，多重峰，归属于与四氢呋喃环相连的亚甲基上的两个氢；δ5.04，三重峰，归属于与亚甲基相连的羟基上的氢；δ3.23，多重峰，归属于与硫相连的亚甲基上的两个氢；δ2.72，多重峰，归属于与三氟甲基相连的亚甲基上的两个氢。结合上述核磁氢谱的结果，目标化合物为2-(3，3，3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷。

主要参考资料

[1] (CN108033983) 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法