拮抗剂的类别及应用

概述^[1]

凡能使另一种化合物生物学作用减弱的化合物，称为拮抗剂，又可称为拮抗物。化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式①化合物的竞争性作用：如敌枯双在体内代谢生成氢基噻二唑，可以取代辅酶Ⅰ中的菸酰胺，形成辅酶Ⅰ的类似物，使辅酶Ⅰ失活，而同时给予菸酰胺或菸酸则可以与敌枯双的毒作用拮抗;②引起代谢过程的变化：如卤代苯类化合物，尤其是三氯苯与三溴苯能明显地诱导某些有机磷化合物(如马拉硫磷、马拉氧磷、对硫磷、对氧磷等)的代谢，使其毒性减低;③功能性拮抗或症状拮抗，如临床上使用的许多药物等。

类别及应用^[2-7]

法尼醇X受体(FXR)属于核受体超家族一员,在胆汁酸、三酰甘油、葡萄糖等的动态平衡中发挥重要作用。FXR拮抗剂可通过提高胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的活性而促进总胆固醇向胆汁酸转化,同时调节相关靶基因降低三酰甘油、低密度脂蛋白以及升高高密度脂蛋白水平。因此,FXR拮抗剂有望成为治疗高脂血症的新型药物。近年来,FXR拮抗剂的研究取得了较大进展,已获得多种结构类型的FXR拮抗剂。

心房颤动患者大多需要口服抗凝药物,传统抗凝药物华法林应用临床已逾60年,尽管其作用明确,但存在各种局限性。近年来新型口服抗凝药(new oral anticoagulant,NOAC)的问世弥补了华法林的不足,因具有更好的风险/获益比,成为心房颤动患者的新选择。虽然NOACs有着众多优点,然而缺少特异性的拮抗剂仍限制了其临床应用。不过,目前NOACs拮抗剂的研究已经取得了突破性的进展,2015年10月美国FDA通过加速审批程序批准idarucizumab作为达比加群酯的唯一拮抗剂。2018年5月Andexxa获FDA批准作为Xa抑制剂的首个及唯一特异性拮抗药物,另外,目前处于研究阶段的Ciraparantag也有望成为NOACs的特异性拮抗剂。

组胺H3受体是G蛋白偶联受体超家族成员之一,调节组胺及其他多种神经递质的合成与释放。以组胺H3受体为靶点设计开发的组胺H3受体拮抗剂对于临床治疗阿尔茨海默病、帕金森病、嗜睡症等中枢社经系统疾病具有一定应用前景。组胺H3受体拮抗剂已成为当今抗组胺药物研究的一个热点领域,并已成功研制出大量高效、高选择性H3受体拮抗剂,部分化合物已进入临床研究。

趋化因子CCR5,作为G蛋白偶联因子超家族(GPCR)成员的细胞膜蛋白,是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受关注,主要有趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。这些抗病毒活性强、高亲和力的CCR5拮抗剂,已有一部分进入了临床试验阶段。

ADP是人们发现最早也是体内最重要的诱导血小板聚集的物质,其在止血块和病理性动脉血栓形成中起到关键的作用。ADP对血小板的作用主要是通过与血小板膜ADP受体结合后导致血小板形态变化或使cAMP水平降低而聚集,但与凝血酶或胶原相比,其本身是一种弱的血小板激活剂,另因为ADP可以增强或放大其他激活剂的作用,而被认为是血小板激活必需的共同因子。ADP受体拮抗剂可以抑制ADP受体的表达、结合及其活性,从而有效地抑制了血小板的聚集,对血栓性疾病的治疗具有重要的作用。目前,ADP受体拮抗剂类药物因为具有较好的抗栓活性和较高的安全性,已经被较广泛的应用于临床。

Wnt/β-catenin信号通路是重要的细胞信号转导途径,在细胞的增殖、分化中发挥重要作用。目前的研究表明Wnt/β-catenin信号通路在骨代谢中发挥重要作用,该通路的异常与骨质疏松的发生有关。Wnt/β-catenin拮抗剂可以抑制Wnt/β-catenin信号通路,导致通路表达异常。

主要参考资料

[1]卫生学大辞典

[2]甘侠,年四昀,王国平.法尼醇X受体拮抗剂的研究进展[J].中国药科大学学报,2016,47(05):521-530.

[3]汤洁,彭佳惠,张梦媛,陈萍,尹长森,胡立群.新型口服抗凝药物拮抗剂的研究进展[J].中国临床保健杂志,2019,22(01):130-134.

[4]王欢,郑志兵,李松.组胺H3受体拮抗剂的研究进展[J].国际药学研究杂志,2012,39(06):455-459+463.