乳化剂BY

【背景及概况】^[1][2]

在自然界中，水和油是两种不相溶的物质。为了使水分散到油中，通常使用乳化剂使不相溶的油水两相乳化形成稳定的乳化液。乳化剂作为油水界面的表面活性剂在乳化过程中起着极为重要的作用。乳化剂能促使两种互不相溶的液体形成稳定乳浊液的表面活性剂。乳化剂能降低分散相的表面张力，在微滴表面形成薄膜或双电层，不使微滴相互凝聚，而充分分散于介质中形成乳浊液。乳化剂的性能通常用亲水性和亲油性的平衡（HLB）值表示。乳化剂分为亲油型（即油包水型W/O）和亲水型（即水包油型O/W）两大类，前者（如单硬脂酸甘油脂等）可使水分散到油中，后者（如大豆磷脂、蔗糖酯等）可使油分散到水中。用于选矿和冶金方面的乳化剂有高级脂肪酸皂、多元醇硫酸酯、石油磺酸及磺酸盐、多元醇磷酸酯、季铵盐等。

乳化剂BY属于蓖麻油聚氧乙烯醚系列的乳化剂，在国内也称EL系列。聚氧乙烯蓖麻油系列衍生物（Polyoxyethylenecastor oil derivatives ） 是在化工 、 医药、化妆品、农业、纺织等领域应用广泛的增溶剂和乳化剂。 在药剂学中应用最多的是由德国巴斯夫公司生产的Cr EL系列 （Cremophor EL，Cremophor ELP。CrEL是由蓖麻油与环氧乙烷（摩尔比=1∶35～40）在高压加热催化条件 下 形成的包含多种成分的混合物。 其中，疏水性成分占总混合物的 83%左右，主要是聚氧乙烯蓖麻酸甘油酯，还有聚氧乙烯蓖麻酸酯和未反应的蓖麻油。亲水性成分约占17%，乳化剂BY主要是聚乙二醇和聚乙二醇甘油醚。CrEL 属于非离子型两亲性表面活性剂，其乳化性能优越，常用作难溶性药物的乳化剂和增溶剂。 近年来人们认识到 CrEL 不仅是药物赋形剂，还具有一定生物和药理活性, 且与药物临床上出现的诸多不良反应相关。

【特性】^[2]

乳化剂BY是淡黄色的粘稠性液体，在 26℃以上澄明并能完全液化，溶于水、脂肪酸、油脂、矿物油和多种有机溶剂。 耐酸、耐无机盐，低温时耐碱，遇强碱则水解。

【作用机理】^[3]

乳化剂BY形成乳化液所使用的乳化剂绝大多数都是表面活性剂，由亲水基和疏水基两部分组成，它们能在相互排斥的油水界面形成分子薄膜从而降低其表面张力。如按活性基团的离子类型进行分类，这种表面活性剂可以分为非离子型、阳离子型、阴离子型、两性离子型。这四种类型的表面活性剂从结构上来讲有一个共同的基本特点，即它是一种两性物质。以阴离子表面活性剂脂肪酸钠为例，其一端是由碳氢长链等组成的非极性憎水基团溶于油中；另一端是极性亲水基团溶于水中，如图：

在上述过程中，由于表面活性剂的存在使得非极性憎水型油滴变成了带负电荷的胶粒，并因此获得了更大的表面积具有了更大的表面能。由于极性和表面能的作用，带负电的油滴胶核吸附水中的反离子或极性水分子形成胶体双电层则进一步阻止了油滴间的相互碰撞，使油滴能长期稳定地存在于水中。

【应用】^{[2] [4]}

蓖麻油聚氧乙烯醚是一种酯型多元醇非离子表面活性剂，蓖麻油与环氧乙烷反应可制得蓖麻油聚氧乙烯醚。蓖麻油聚氧乙烯醚具有优良的乳化性，分散性，软化性，抗静电性，因此作为腈纶，维纶、丙纶等化纤油剂的组分，加之具有无毒，无刺激性，易降解等绿色表面活性剂的特点，在医药、纺织印染、涂料、油墨等领域得到广泛应用。

1. 注射剂中的应用

CrEL 已经用来增溶多种脂溶性维生素 、挥发油和其它疏水性药物。 在已申请专利的注射剂中，CrEL 已经作为咪康唑（Daktarin，Janssen Inc.）、丙泮尼地 （Epontol，Bayer Inc.）、 阿法双酮 （Althesin，Glaxo Inc.）等在内的多种药物的溶剂。抗肿瘤药物是目前药物研究与开发的重点之，但多数抗肿瘤药物存在溶解度低、吸收差等问题。CrEL 作为抗肿瘤药物的增溶剂已经得到了很好的应用。 由美国百时美-施贵宝公司研制的 Taxol 是畅销全球的紫杉醇注射剂， 它使用了含量高达约50%的 CrEL 作为紫杉醇的增溶剂与溶剂。伊沙匹隆（Ixempra，Bristol-Myers Squibb）是新型抗肿瘤药物，于2007 年通过美国 FDA 批准上市，使用Cr EL 作为溶剂来提高药物的溶解度。同样采用CrEL 作为顺铂注射剂的溶剂，在提高顺铂溶解度的同时，能够提高其治疗指数，降低顺铂的血液毒性

2. 乳剂中的应用

乳化剂BY是乳剂中最常使用的乳化剂之一。自微乳释药系统（self-microemulsifying drug delivery system）是近年来研究较多的乳剂类型。自微乳将难溶性药物包裹于微乳中，能够增加药物的溶解度，提高溶出效率，增强药物的吸收。卤泛群自微乳释药系统使用 CrEL 作为乳化剂，通过犬药动学考，这一新型抗疟药的口服生物利用度达到 67%，血药浓度为普通制剂的2 倍。制备的含有 CrEL 作为乳化剂的辛伐他汀口服自微乳释药系统，通过犬药效学研究，表明药物的溶出速度显著加快，能够迅速达到有效血药浓度，生物利用度达到普通片剂的 1.5 倍。含有 CrEL 的长春西汀自微乳释药系统并进行了药动学研究，发现其生物利用度为普通制剂的 1.89 倍，小肠部位的表观透过率（Papp） 为长春西汀固体分散体的 2.65 倍。

3. 其他剂型中的应用

乳化剂BY在托品卡胺滴眼液中，使用CrEL 作为滴眼液的缓冲溶剂，与市售制剂相比，眼睛刺激性减小，同时生物利用度提高。在硼中子捕获法治疗多形性胶质细胞瘤的10B放射制剂研究中，发现使用 CrEL 作为10B 放射制剂的溶剂可以提高10B 的吸收，达到良好的治疗结果。此外，CrEL 在栓剂中也常有应用。

【药理活性】^[2]

1. 乳化剂BY对 Caco-2 细胞转运的影响

Caco-2 细胞模型是一种药物离体口服特性筛选模型， 存在于正常小肠上皮中的各种转运系统、代谢酶等，在 Caco-2 细胞中基本都有相同的表达。P-gp（P-glycoprotein）是存在于 Caco-2 细胞膜上的一类重要的药物转运载体。P-gp 在肿瘤细胞中过度表达，通过主动排出胞内各种抗肿瘤药物而产生肿瘤细胞多耐药性(multidrug resistance，MDR)。因此抑制肠黏膜 P-gp 的活性是提高抗肿瘤药物疗效的办法之一。 研究Cr EL 对Caco-2 细胞单分子层膜转运不同受体的影响，发现Cr EL 能够改善细胞膜的流动性，同时抑制细胞膜上的一元羧酸转运体和 P 糖蛋白转运体，从而提高药物的生物利用度。CrEL 能够抑制 Caco-2 细胞的根部极性排出系统，从而提高了通过此系统外排的多肽等药物的胞内浓度，显著改善多肽类药物的吸收程度。

2. 乳化剂BY对细胞间紧密连接的作用

在己可可碱-烟酸复合剂的Caco-2 细胞吸收实验中发现，CrEL 能够打开细胞间紧密连接，使通过胞旁通路吸收的底物甘露醇浓度显著增加，0.1mol·L-1的 Cr EL 能使胞内甘露醇浓度达到吸收促进剂 β-环糊精作用下甘露醇浓度的5 倍以上。

3. 乳化剂BY对血脑屏障的影响

评估微乳对开放血脑屏障能力的大小。依文思蓝的 CrEL 微乳通过血脑屏障的能力是其水溶液的 5倍和胶束的 3 倍，且脑中依文思蓝含量明显高于 Tween 80 微乳组。

4. 乳化剂BY对血细胞的影响

研究发现CrEL能够降低顺铂的血液毒性。在使用含有CrEL的顺铂注射剂对病人化疗后，白细胞和血小板的数量下降的比例分别由不含CrEL的（67.2±15)%、（73.3±15.5）%上升到（46.5±18.7）%、（23.9±5.38）%。

通过大鼠的γ辐射实验发现， 注射CrEL能有效地降低辐射对大鼠的肝、肾毒性与遗传毒性，并能够起到保护与调节红细胞与骨髓干细胞的作用。

【合成】^[5]

用蓖麻油与环氧乙烷为原料，采用气液循环方式进行加成反应，制得系列聚氧乙烯蓖麻油，催化剂／蓖麻油比率为0.6％～0.9％，反应温度为160℃～190℃，反应压力为0.2～0.25MPa，副产物聚乙二醇含量为2％～8％，反应过程如下： 

【参考文献】

[1] 中国冶金百科全书总编辑委员会《选矿》卷编辑委员会,冶金工业出版社《中国冶金百科全书》

[2] 高鹏, 涂家生. 聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究进展[J]. 药学与临床研究, 2010, 18(1): 59-63.

[3] 王宇. 乳化剂的作用机理及其应用[J]. 山东化工, 2012, 41(3): 111-113.

[4] 俞芳, 金一丰. 蓖麻油聚氧乙烯 (80) 醚的合成及其在丙纶油剂中的应用[J]. 浙江化工, 2010, 41(10): 13-15.

[5] 张佛新, 肖发荣. 聚氧乙烯蓖麻油的合成[J]. 日用化学工业, 1996 (2): 9-10.