尼可地尔的作用机制

首先来看一下它的临床应用简史。1975年尼可地尔由日本中外制药合成，1984年即作为抗心绞痛药物在日本上市；1993年，为了给心血管急危重期提供有力武器，针剂投入临床，特别用于不稳定型心绞痛，并在2007年增加了其急性心衰的适应症。急性心衰的治疗。2012年，属于中国人的注射用尼可地尔瑞科喜在中国成功问市。国外应用多年，临床成熟安全。

作用机制

从分子结构来看，尼可地尔是一种全新化合物，它以烟酰胺为基本骨架，同时又具有硝酸基，这一独特的化学结构赋予了尼可地尔与硝酸酯类截然不同的作用机制。它既有类硝酸酯作用，能够扩张大冠脉，舒张容量血管，减少前负荷，又有独特的双重钾离子通道开放作用，扩张微小冠脉，增加冠脉血流，降低后负荷，模拟缺血预适应，保护心肌。双重机制，协同作用，有效治疗心绞痛。

药理作用

首先，ATP敏感的钾离子通道开放作用，是尼可地尔发挥抗心绞痛的一个独特作用机制：

尼可地尔可以开放血管平滑肌细胞膜上的KATP（钾离子）通道，引起钾离子外流，导致细胞膜出现超极化，而超极化会抑制电压依赖的钙离子通道的开放，导致钙离子内流减少。同时，它的类硝酸酯作用还能以不依赖NO途径直接激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP生成增加，降低了Ca2+了敏感性，激活钙离子泵，引起钙离子外流。进而发挥作用。因此，尼可地尔通过类硝酸酯作用和KATP通道开放作用，可以有效地降低细胞内钙离子浓度，降低收缩蛋白对钙离子敏感性，从而舒张血管，增加血流供应，缓解心绞痛。

不耐药机制

硝酸酯类药物在血管平滑肌与细胞内SH基结合产生NO，激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷（cGMP）生成增加，后者使平滑肌Ca离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张。由于长期的口服以及持续的静脉滴注，容易导致巯基耗竭，影响NO的生成，产生耐药性。2007年国外的一篇基础研究发现，尼可地尔的硝酸醇结构可以直接激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷的升高。由于这一作用不依赖NO的生成，所以不存在巯基消耗的问题，因此我们说尼可地尔无硝酸酯类耐药性的发生。