肿瘤免疫治疗新靶点——腺苷（ADO）

腺苷（Adenosine, ADO）是调节机体免疫反应及维持机体稳态的的重要信号分子。在正常机体条件下，细胞外腺苷维持在较低的浓度水平（低于1 微摩尔）。当机体组织出现损伤如炎症、缺血、低氧等情况下，细胞外腺苷浓度急剧上升（可达100微摩尔），从而抑制免疫反应，避免对机体组织造成过度伤害。

肿瘤的发生和转移与肿瘤所处的内外环境密切相关。肿瘤微环境（TME）不仅包括癌细胞本身，还包括周围的基质细胞、免疫细胞、内皮细胞、生长因子以及特殊的生理生化条件。肿瘤细胞缺氧的微环境限制了细胞能量的来源，导致胞外三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)的大量累积。ATP受肿瘤细胞胞膜核酸酶CD39和CD73的作用下，形成ADO（图1）。胞外ADO由核苷转运蛋白进入胞内，进一步由腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase, ADA）降解生成肌酐。

CD39为胞膜三磷酸/二磷酸核苷酸水解酶家族成员，催化ATP/ADP形成AMP。CD39为N端、C端两次跨膜结构，胞外部分为一个较大的疏水结构域，组成CD39的催化活性中心。CD39通常在脾、胸腺、肺及胎盘的内皮细胞及免疫细胞（B细胞、NK细胞、树突细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及调节T细胞等）中组成型表达。同时，CD39在多种实体瘤（结肠癌、头颈癌、胰腺癌）和慢性淋巴性白血病等肿瘤（表一）中表达量也有所提高，预示着CD39在恶性肿瘤的形成发展过程中起着重要作用。

CD73为胞膜-5'-核苷酸酶，催化AMP形成ADO。CD73功能的发挥，依赖于同源二聚体的形成。CD73通过C端Ser523锚定在细胞膜糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidyl Inositol,GPI）上。CD73广泛存在于各种组织中，包括结肠、脑、肾、肝、肺等。同时，CD73在多种肿瘤组织中表达量也有所提高，说明CD73同样参与了肿瘤的形成与发展。肿瘤微环境的低氧条件，导致低氧诱导因子-1α（Hypoxia Inducible Factor 1α,HIF1α）的累积。HIF1α进一步引起包括CD39、CD73在内的多种基因的转录，因此肿瘤细胞常处于高浓度ADO环境中。

在肿瘤发生发展过程中，肿瘤微环境与肿瘤细胞相互作用，共同介导了肿瘤的免疫耐受。在这一过程中，ADO起到了非常重要的作用。ADO通过P1型嘌呤受体（A1R、A2AR、A2BR、A3R）介导抗炎症效应。ADO受体属于G蛋白偶联受体家族，包括免疫细胞在内的多种细胞都有表达。

在先天性免疫反应体系中，ADO通过A2AR抑制NK细胞的成熟；通过A2BR抑制单核细胞分化成巨噬细胞，促进巨噬细胞由促炎症M1型转向抗炎症M2型；同样，ADO通过A2BR作用于树突细胞，使得树突细胞分泌促血管及免疫抑制因子等，进一步促进肿瘤细胞生长。

在后天免疫反应体系中，ADO通过A2AR及A2BR抑制CD4+ T细胞产生IL-17，并促进CD4+ T细胞转变为免疫抑制型细胞；高浓度的ADO通过A2AR及A3R抑制B细胞的增殖、分化、成熟及细胞因子的产生；ADO同样通过A2AR及A3R抑制CD8+ T细胞的增殖、分化成熟及IL-2、INF-γ、GM-CSF及granzyme B等细胞因子的产生。相反的，ADO通过A2AR或A2BR，对免疫抑制细胞（CD4+Treg、MDSC等）功能的发挥起着促进作用。

总体来说，ADO通过其受体抑制NK细胞、DC细胞、CTL等功能的发挥，同时增强免疫抑制细胞的活性，参与TME免疫耐受的形成。同时，ADO作用于血管内皮细胞及基质细胞，促进TME新生血管的形成，为肿瘤的转移提供必要条件。

综上所述，可以采用以下策略达到封闭TME中ADO作用的发挥：1）阻止ADO的合成；2）阻止ADO与其受体的结合；3）降解胞外高浓度ADO。这些方法在临床前实验中，都有不错的实验结果，少部分治疗方案已经进入了临床阶段研究（表二）。

近年来，针对CTLA-4、PD-1、PD-L1免疫检查点药物的成功，带来了肿瘤免疫治疗的一轮热潮。然而肿瘤的发生是多环节多因素的共同作用结果，导致靶向免疫检查点的单药有效率仍然较低，并且大量患者会对CTLA-4、PD-1\PD-L1的治疗产生耐药，因此多靶点联合治疗将是肿瘤治疗的一个趋势。2017年ASCO会议上，Corvus Pharmaceuticals报道了其CPI-444单药或联合Atezolizumab治疗肾癌及非小细胞肺癌的一期临床效果。CPI-444的单药疾病控制率为肾癌75%，非小细胞肺癌36%；CPI-444联合Atezolizumab的疾病控制率为肾癌100%，非小细胞肺癌71%；总体疾病控制率为肾癌86%，非小细胞肺癌50%；同时，对于PD-1/PD-L1耐药患者，疾病控制率为肾癌100%，非小细胞肺癌43%。

ADO途径会是接下来的热门“明星靶点”吗？值得期待。

参考文献

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