醋酸曲安西龙的说明书

背景及概述^[1]

醋酸曲安西龙(Triamcinolone)，是一种肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，抗炎作用较氢化可的松、泼尼松均强，水钠潴留作用则较轻微，口服易吸收，适用于类风湿性关节炎、其它结缔组织疾病、支气管哮喘、过敏性皮炎、神经性皮炎、湿疹等，尤适用于对皮质激素禁忌的伴有高血压或浮肿的关节炎患者。目前，曲安西龙的生产工艺主要以醋酸四烯化合物为原料，经氧化、缩合、环氧化、氟化反应，最后再经水解获得目标产物。但是，醋酸四烯化合物价格昂贵，以其为原料，增加了生产成本。并且，在反应过程中，醋酸酯往往会发生部分分解，导致收率的降低，副产业也增多。总之，现有技术中曲安西龙的生产成本居高不下。

药理作用^[2]

主要药理作用参见氢化可的松。抗炎作用较氢化可的松、泼尼松均强，水钠潴留作用则较轻微，口服易吸收。

适应证^[2]

应用其较强的免疫抑制作用，治疗各种变态反应性炎症、各种自身免疫性疾病。由于它的主要药理作用与醋酸泼尼松(强的松)相同，因此其适应证和强的松的基本相同，主要包括：①系统性红斑狼疮等结缔组织病。②肾病综合征等免疫性肾脏疾病。③特发性血小板减少性紫癜等免疫性病。④醋酸泼尼松所适用的其他疾病。

用法用量^[2]

口服。初始剂量为每天4～48mg，具体用量可根据病种和病情确定。于每天早晨8～9时将全天剂量一次服用，以限度地减少对患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的干扰，病情控制后应逐渐缓慢减量。部分患者需长期用维持剂量，每日为4～8mg。

不良反应^[2]

除一般不引起浮肿、满月脸及高血压外，其他参见于氢化可的松。

禁忌^[2]

1.各种细菌性感染及全身性真菌感染者禁用。

2.对本品及肾上腺皮质激素类药过敏者禁用。

注意事项^[2]

1.因服用此药会使免疫系统受到抑制，故病人比健康人更易感染，应予以特别注意。

2.下列情况应慎用：心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、眼单纯性疱疹、高脂蛋白血症、高血压、甲状腺功能减低、重症肌无力、骨质疏松、胃溃疡、胃炎、食管炎、肾功能损害或结石、结核病、凝血酶原过少。

3.妊娠、哺乳期妇女慎用。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级，如妊娠早期为D级。

4.儿童长期使用可抑制生长和发育，应慎用。

5.定期检测血压、体重、血糖、尿糖、血清电解质、大便潜血，并进行眼科检查。

6.长期大剂量应用时，需定期检查双侧髋关节。

7.对不能排除感染(包括结核感染者)者，应合并使用有效的抗感染药物。

8.长期大剂量用药后撤药前应进行下丘脑-垂体-肾上腺轴受抑制的检查。

制备^[1]

醋酸曲安西龙制备如下：

步骤1：式II化合物的制备

在-5～5℃温度下，100mL甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入5.4克(17.5mmol)化合物I，4.2克(105mmol)氢氧化钠，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入8.5克(26.3mmol)二乙酸碘苯，自然升至室温反应6～8小时，TLC监测反应进程，滴加20克(141mmol)碘甲烷，继续反应，待反应结束后，减压除去溶剂，以100mL乙酸乙酯和20mL水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得式II化合物6.3克(16.3mmol)，产率为93％。

步骤2：式III化合物的制备

150mL丙酮作为溶剂，加入7.1克(18.4mmol)式II化合物，降温至-5～5℃，加入2.8mL约3.4克(73.4mmol)甲酸作为催化剂，与5.2克(33.1mmol)高锰酸钾进行氧化反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠饱和溶液处理过量高锰酸钾，过滤除去不溶性固体，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤除去固体，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式III化合物6.8克，产率88％。

步骤3：式IV化合物的制备

40℃，在150mL氯仿中，加入6.8克(16.2mmol)式III化合物，6.1克(60.0mmol)三乙胺，以1.2克(10.2mmol)DMAP为催化剂，滴加4.8克(47.1mmol)乙酸酐，TLC监测反应进程，待反应完毕，30mL水洗4次，减压除去溶剂，乙醚-甲醇重结晶，制得6.1克(12.2mmol)化合物IV，产率75％。

步骤4：式V化合物的制备

在100mL丙酮中，控制温度在-5～5℃，加入5.7克(11.3mmol)式IV化合物，2.4克(8.3mmol)二溴海因，在0.6克(6.0mmol)高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，60mL乙酸乙酯萃取三次，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，干燥，得5.3克(10.3mmol)环氧化合物V，产率91％。

步骤5：式VI化合物的制备

-40℃条件下，将4mL(约40mmol)20％氟化氢水溶液，缓慢滴加至6.9克(13.3mmol)环氧化合物V的70mL氯仿溶液中，TLC监测，反应结束，加入50mL冰水，碳酸氢钠调节至中性，50mL氯仿萃取两次，水洗，保留有机相，40℃条件下，加入13.6克(71.7mmol)对甲苯磺酸作为催化剂，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和多余的酸，分液，50mL氯仿萃取两次，饱和食盐水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得4.3克(10.9mmol)化合物VI，产率81％，HPLCpurity＝97.83％。

主要参考资料

[1] CN201110198796.2一种复方醋酸曲安西龙尿素乳膏及其制备方法

[2] 新编临床药物学

[3] CN201610768236.9一种曲安西龙的制备方法