醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的应用

背景及概述^[1-2]

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate，HPMCAS)是羟丙甲纤维素(HPMC)的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物，系pH依赖型的纤维素类衍生物，玻璃化转变温度(Tg)值约为120℃。它是常用的肠溶包衣材料，由于比HPMC(Tg值约为170℃)低，因此更易受热软化和塑化成膜，尤适用于新兴的干法包衣技术，具有较好的应用前景。

近年来，HPMCAS在难溶性药物无定形态固体分散体(SD)中的应用吸引了越来越多研究者的注意，而该应用在国内的报道较少。HPMCAS中含有甲氧基、羟丙氧基、乙酰基和丁二酰基。其中甲氧基为疏水基团，若甲氧基含量偏小，HPMCAS将很难溶于有机溶剂，使得制备包衣液存在困难。羟丙氧基是亲水基团，若羟丙氧基含量太高，则吸水性强防潮性差，水分会与丁二酰基萄糖环基上的羟基被丁二酰基取代结合，所得到HPMCAS中的丁二酰基基团易于水解。

适量乙酰基的存在会使得HPMCAS包衣材料游离膜柔韧性能提高，耐酸性提高，物料不团聚黏结，但若含量太高则会导致溶解性差，制作包衣液和药品加工困难，添加的醋酸酐比例应使得到的乙酰基含量不要太高。丁二酰基的存在会使HPMCAS包衣材料游离膜溶解性能有所改善，但若添加丁二酸酐得到的丁二酰基含量太高，就会耐水性差，耐酸性差，溶解的PH值降低。

分类和基本性质^[1]

HPMCAS具有两亲性，其中乙酰基提供疏水性，琥珀酰基提供亲水性。随着乙酰基含量的增加、琥珀酰基含量的降低，HPMCAS分为3个型号：L、M和H，每个型号又可细分为粗粒径G和细粒径F两个小规格(粗粒径赋予更好的流动性，而细粒径赋予更好的混合均匀性)。L型至H型产品的疏水性依次增强，溶解pH值依次升高，但三者的Tg值接近。HPMCAS各个规格的基本性质见表：

在溶解性方面，HPMCAS能溶于常用有机溶剂，如丙酮、甲醇及乙醇-水，乙醇-丙酮等混合体系，但不溶于纯水。

应用^[3-5]

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是羟丙基甲基纤维素(HPMC)的醋酸和琥珀酸混合酯，是以HPMC为原料与醋酐、琥珀酸酐酯化得到的一种性能优良的肠溶包衣材料。除用于肠溶包衣外，还可以作为高分子载体，制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。作为肠溶包衣材料，其特点是成膜性好，不需要添加增塑剂；在小肠上部溶解性好。

1）制备一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯水分散体，所述水分散体含有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、稳定剂和水，其中，水为水分散体中的连续相，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯均匀的分布于水中，稳定剂为水分散体中除醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和水外，能对醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯起稳定作用的一类物质的总称，其能使醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯均匀分布。

2）制备一种恩杂鲁胺的三元固体制剂。主要由恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分组成，所述第三组分作用是增溶，为海藻糖、麦芽糖醇、环糊精和Dowfax2A1中的一种或多种；按照重量百分比计，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分的含量分别为40～60％，15～35％，5～30％。相比现有制剂增加了一种辅料，提高了恩杂鲁胺的溶解度和溶出度，提高了药物的生物利用度。

3）用于热熔挤出的组合物，其至少包含药物和羟基丙氧基摩尔取代为0.40以上且乙酰基与琥珀酰基的摩尔比小于1.6的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。还提供了用于制备热熔挤出物的方法，其至少包括以下步骤：在热熔温度下加热、熔化并挤出至少包含药物和摩尔羟基丙氧基取代为0.40以上且乙酰基与琥珀酰基的摩尔比小于1.6的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的用于热熔挤出的组合物，所述热熔温度不低于该醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的熔融温度或者不低于该醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和该药物均熔融的温度。

制备^[1]

一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，依次包括如下步骤:

（1）按重量份配制羟丙基甲基纤维素100份、无水乙酸钠10‑50份和冰醋酸20‑60份，混合后，再加入丁二酸酐25‑75份和乙酸酐30‑50份获得反应混合物；

（2）将步骤（1）所得反应混合物在400‑750kw功率下进行微波辐射4‑7min后,自然冷却至50‑70℃获得反应产物；

（3）把所述反应产物倒入水中，待所述反应产物完全沉析后，洗涤、抽滤，直至析出液为中性；

（4）将抽滤所得滤饼进行真空干燥，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。

主要参考资料

[1] 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在制备固体分散体中的应用

[2] CN201210300634.X一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法

[3] CN201410455593.0一种含有醋酸羟丙甲琥珀酸酯的新型肠溶薄膜包衣剂

[4] CN201811604259.1一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法

[5] CN201480030211.8用于热熔挤出的组合物以及通过使用该组合物制备热熔挤出物的方法