(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐的制备方法

概述^[1]

(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐是一种手性有机中间体，可由消旋体哌嗪-2-羧酸二盐酸盐拆分制备得到。

制备方法^[1]

第1步

4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸的制备。将6.4 g氢氧化钾（114.8 mmol）在20 ml甲醇中的溶液添加到含有11.6 g（57.4 mmol）哌嗪-2-羧酸盐酸盐的140 ml甲醇中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。除去甲醇后，将残余物溶于由20ml水和60ml 1，4-二恶烷组成的溶剂中，得到游离的哌嗪-2-羧酸溶液。加入12.6克二碳酸二叔丁酯的20毫升1，4-二恶烷-水（v / v，3/1）溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。滤出不溶的白色固体， 4.8克，产率36.36％。从母液中除去溶剂，并用乙酸乙酯萃取水相。最后，蒸发乙酸乙酯得到二保护的哌嗪-2-羧酸，2.6 g，收率13.73％。δH（DMSO），4.1（1H，sbr，NH），3.9-2.9（7H，m，CH2CH2CH2CH），1.4（9H s，3CH3）ppm。 MS，m / e 231（M + 1，5.1），229（M + 1）。双保护的哌嗪-2-羧酸：δH 3.8-2.9（7H，m，CH2CH2，CH2CH），1.4（18H，s，9CH3 ppm）。 MS m / e 331（M +）。

第2步

4-叔丁氧基羧基哌嗪-2-羧酸铯。将2.4g（10.44mmol）的4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸和2.0g（61.5mmol）的碳酸铯添加到40ml的N，N-二甲基甲酰胺中。将得到的悬浮液在室温下搅拌5小时。加水，直到悬浮液变成澄清溶液。将该溶液在45℃下再搅拌5小时，然后倒入120ml乙醇中。过滤得到3.7g铯盐，产率为98.04％。铯盐无需进一步纯化即可用于下一步酯化反应。

第3步

4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸甲酯。将3.7g（10.2mmol）的4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸铯在40ml的N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在60℃下加热1小时。加入16g（113.5mmol）的碘甲烷，并将混合物在60℃下保持过夜。蒸除溶剂N，N-二甲基甲酰胺。将残余物在乙酸乙酯的沸腾温度下用乙酸乙酯萃取。随后，浓缩提取物，得到褐色的浓稠半固体。用乙酸乙酯重结晶半固体。 560 mg浅黄色固体，产率为22.50％。熔点：159-160℃。δH（DMSO）4.3-3.5（7H，m，CH2CH2，CH2CH），3.66（3H，c，OCH3），1.50（9H，s，3CH3）ppm。 MS，m/e 244（M +）。计算C，54.08％，H 8.25％，N 11.47％。实测值：C，53.69％，H，8.02％，N，11.98％。单保护酯在溶剂中的TLC结果比较（CHCl₃ / CH₃OH = 2 / 0.5 v / v）Rf = 1.45 / 3.55 = 0.41与双保护酯Rf = 2.95 / 3.55 = 0.83表明母液中存在双保护酯。

第4步

（S）-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐。将 488 mg（2 mmol）的4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸甲酯，163 mg（2.2 mmol）的碳酸氢钠和0.54 ml的碱性蛋白酶的悬浮液（在50℃和pH 8.3的二甲基酪蛋白溶液中，水解的活性为2.4 AU/g）在10ml乙腈和20ml水中搅拌过夜。 3小时后，悬浮液变成澄清溶液，然后逐渐变回悬浮液。通过过滤收集沉淀物，用蒸馏水洗涤至pH 7并干燥。将白色固体（146mg，0.59mmol）溶于30ml 4N HCl中，搅拌过夜。固体完全溶解。将氯化氢气体鼓入溶液中，得到（R）-哌嗪-2-羧酸盐酸盐，85毫克，基于（R）-甲基-4-（叔丁氧基羰基）哌嗪-2-碳酸酯的收率（83.7％）（基于（R）的收率（41.9％）（S）-甲基-4-（叔丁氧基羧基）哌嗪-2-碳酸酯）。将滤液浓缩至约5ml，并在室温下通过HCl水溶液酸化至pH 4。将浅棕色溶液搅拌过夜，并浓缩至约10ml。将氯化氢气体在0°C小心地鼓入溶液中，以沉淀出盐酸盐。然后过滤（S）-哌嗪-2-羧酸盐酸盐。将粗产物溶于3ml水中。通过过滤除去任何不溶固体。将氯化氢鼓入滤液中。纯产物165mg，产率81.3％（基于（S）-4-（叔丁氧基羧基）-哌嗪-2-羧酸甲酯。 ¹H-HMR（400 MHz，D₂O），δ= 3.41-3.56（m，2H），3.56（dd，1H），3.71-3.83（m，2H），4.01（dd，1H）。 4.46（dd，1H）; ¹³ C NMR（75 MHz，D₂O）ppm 42.21、43.21、44.43、56.03、169.88；红外（KBr）3700-2000，1760,1220 cm^-1; MS，m/e 131（M +）； m/e 131。 [α] D 20 ＝ -8.88（c 1.2； H₂O）。

主要参考资料

[1] Wu G , Zhao H , Luo R G , et al. Chiral synthesis and enzymatic resolution of (S)-(-)piperazine-2-carboxylic acid using enzyme alcalase[J]. Enantiomer, 2001, 6(6):343-345.