金丝桃苷对神经系统保护作用的研究进展

发布日期:2019/10/9 11:20:50

金丝桃苷 (Hyperoside, Hyp) 是一种从天然植物中提取出来的黄酮醇苷类化合物, 其化学结构为槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷[1]。金丝桃苷广泛存在于金丝桃科、蔷薇科、桔梗科、唇型科、葵科等植物中。金丝桃苷具有抗氧化[2,3,4]、抗炎[5]、抗凋亡[6]、扩血管[7]、抗病毒[8]等作用。查阅大量文献发现, 金丝桃苷很有潜力开发成新的单体药物, 并且其作用颇多聚焦在神经系统, 所以本文将从金丝桃苷的安全性和对神经系统保护作用的角度进行综述。
金丝桃苷的安全性

1. 一般药理研究

艾国等[9]用不同剂量 (12.5、60、300mg/kg) 金丝桃苷灌胃BALB/c小鼠, 观察金丝桃苷对小鼠一般行为、自主活动、入睡数量、入睡时间和协调运动等反映中枢神经系统功能的指标的影响, 结果显示金丝桃苷对小鼠中枢神经系统无明显影响;另用不同剂量 (2、12、65mg/kg) 金丝桃苷十二指肠给药Beagle犬, 观察金丝桃苷对Beagle犬呼吸频率、呼吸幅度、心率、血压、心电图的影响, 结果显示金丝桃苷对Beagle犬的呼吸系统和心血管系统方面的指标无显著改变;提示金丝桃苷的不良反应小。

2.毒理研究

在金丝桃苷的急性毒性实验中, 艾国等[10]研究发现经金丝桃苷灌胃给药 (5 000mg/kg) BALB/c小鼠14d后, 所有小鼠均存活且未见显著异常, 说明金丝桃苷的LD50>5 000mg/kg。在金丝桃苷遗传毒性实验中, 研究发现加或不加肝微粒体酶的金丝桃苷均未引起鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100和TA102菌株的基因突变和中国仓鼠肺成纤维细胞的染色体畸变, 并且小鼠骨髓微核率也未出现统计学意义上的变化, 研究说明金丝桃苷没有遗传毒性。

艾国等[11]在金丝桃苷的长期毒性反应实验中, 给Beagle犬灌胃金丝桃苷 (剂量分别为8、65、500mg/kg) , 每周给药6d, 周日停药1d, 连续给药38周, 停药观察4周, 研究发现各剂量组Beagle犬均没有出现死亡, 且犬的体温、摄食量、体质量、心电图、尿常规、血液及血清生化等各项指标均无明显的改变, 病理学检查发现用药期间有个别犬出现肝脏和肾脏的损伤, 但在恢复期结束时未见相应的毒性, 研究说明金丝桃苷具有较好的安全性, 长期用药可能对肝脏和肾脏产生不良反应, 但不良反应是可逆的。

对神经系统的保护作用

1.抗抑郁作用

β肾上腺素受体是抗抑郁治疗的作用靶点, Prenner L等[12]研究发现金丝桃苷可以降低C6胶质瘤细胞β肾上腺素受体的敏感性, 说明金丝桃苷具有潜在的抗抑郁作用。Guo J等[13]在小鼠强迫游泳实验中, 发现黄蜀葵花乙醇提取物具有减少游泳不动时间的作用, 表明黄蜀葵花乙醇提取物具有一定的抗抑郁作用, 进一步应用UPLC-MS技术在实验动物脑组织中鉴定出黄蜀葵花乙醇提取物的5种潜在抗抑郁作用的有效单体, 其中就包括金丝桃苷。郑梅竹等[14]对包括金丝桃苷在内的5个天然黄酮类化合物进行抗抑郁作用的筛选, 研究发现金丝桃苷具有一定的抗抑郁作用, 其中10、20mg/kg金丝桃苷能显著减少小鼠强迫游泳和悬尾不动的时间, 而且金丝桃苷对小鼠的自主运动情况无显著影响。郑梅竹等[15]又利用皮质酮处理的PC12细胞作为抑郁的细胞模型, 当给予金丝桃苷干预皮质酮处理的PC12后细胞的存活率显著升高, 细胞损伤减少或接近正常, 表明金丝桃苷对皮质酮处理的PC12细胞有明显的抗抑郁作用和保护作用。以上研究结果从细胞水平、动物水平等不同角度都明确了金丝桃苷有抗抑郁的作用。

2. 对脑缺血、缺氧的保护作用

周晓隆等[19]在细胞水平上研究金丝桃苷对新生大鼠脑细胞缺氧/再给氧损伤模型的保护作用, 实验发现金丝桃苷在1.0~16.0μmol/L范围内显著地抑制缺氧诱导的细胞培养上清液中NO和脑细胞内[Ca2+]i的增高, 同样显著抑制再给氧时细胞培养上清液中NO和脑细胞内[Ca2+]i的增高, 结果说明金丝桃苷对神经细胞缺氧/再给氧损伤有保护作用, 具体机制可能与抑制NO的释放、钙超载有关。另有研究发现, 金丝桃苷在细胞水平上对经过缺氧缺糖/再灌注处理的体外皮层神经元同样有保护作用, 具体可能机制是金丝桃苷下调了缺氧缺糖/再灌注损伤引起CaMKⅡ的高磷酸化水平和iNOS的高表达水平, 进而同样抑制细胞内钙离子超载, 与此同时, 金丝桃苷也能通过改善ERK、JNK、Bcl-2相关的凋亡信号通路而发挥保护神经元的作用[20]。

3. 镇痛作用

中脑导水管周围灰质在痛觉的传递和调制中起重要作用。通过给小鼠注射弗氏完全佐剂, 中脑导水管周围灰质中NR2B型NMDA受体的表达水平显著上调, 再用金丝桃苷干预弗氏完全佐剂小鼠模型发现NR2B型NMDA受体的表达水平逆转出现下调, 提示金丝桃苷有潜在的镇痛效应, 而此效应可能与中脑导水管周围灰质中NMDA受体变化相关[26]。史宁等[27]研究了金丝桃苷在小鼠急性炎症疼痛模型中的抗炎镇痛作用, 用50、100、200mg/kg金丝桃苷干预二甲苯所致小鼠耳廓肿胀、醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的急性炎症模型和冰醋酸所致的小鼠疼痛模型、光热辐射甩尾痛阈的实验小鼠, 研究发现100、200mg/kg的金丝桃苷有减轻耳廓肿胀、降低毛细血管通透性的抗炎作用, 有减少疼痛小鼠扭体次数、有提高小鼠热刺激痛阈值的镇痛作用, 并且剂量越大, 抑制作用越明显, 该实验结果明确了金丝桃苷的镇痛作用。而Haas J S等[18]研究20、40mg/kg金丝桃苷在冰醋酸所致小鼠疼痛扭体的试验中均未显现出镇痛作用, 可能主要源于金丝桃苷的给药剂量低, 提示金丝桃苷不同剂量有不同药理作用。

4. 对神经系统退行性疾病的潜在保护作用

阿尔茨海默病、帕金森病等是一类中枢神经系统原发性退行性疾病, 神经系统退行性疾病的显著病理特征之一是患者脑中有老年斑的产生, 其主要成因是细胞外β淀粉样蛋白 (amyloid-β, Aβ) 的沉积。Zeng K W等[28]研究了金丝桃苷对Aβ所致原代大鼠皮质神经元细胞毒作用的影响。Aβ处理的原代大鼠皮质神经元的细胞存活率降为 (63.1±3.2) %, 但是经过金丝桃苷预处理30min的细胞存活率显著增加, 轴突损伤的形态学检测支持金丝桃苷预处理能有效逆转Aβ毒作用的结论。金丝桃苷能同样逆转Aβ诱导的线粒体功能障碍, 包括可以提升线粒体膜电位、减少活性氧的产生和线粒体细胞色素c的释放、抑制Caspase-9和Caspase-3的活性进而抑制细胞凋亡。进一步研究发现金丝桃苷能激活PI3K/Akt信号通路, 进一步抑制Bad/Bcl (XL) 相互作用。整个研究结果表明金丝桃苷可以通过PI3K/Akt/Bad/Bc (XL) 通路抑制Aβ所致的细胞凋亡作用, 进而达到保护大鼠皮质神经元的目的, 提示金丝桃苷对神经系统退行性疾病有潜在的保护作用。