拉科酰胺单药和卡马西平控释制剂药效的对比研究

拉科酰胺是第三代抗癫痫药物，于2008年首次被引进临床实践中。拉科酰胺通过选择性的增强慢失活电压门控钠离子通道表现出抗惊厥作用。与阻断钠通道的传统抗癫痫药物如卡马西平相比，拉科酰胺对快失活没有影响。拉科酰胺被批准用于局灶性癫痫发作的辅助治疗。卡马西平控释制剂由于其作为单药治疗局灶性癫痫的疗效获得认可，因此常被作为一种参考治疗。

本研究基于EMA和国际抗癫痫联盟（ILAE）指南，旨在观察拉科酰胺单药治疗新近诊断癫痫患者的有效性、安全性和耐受性。

研究概述

这项3期、随机、双盲、非劣效性试验纳入来自欧洲、北美和亚太地区癫痫或普通神经病学中心的185例患者。年龄≥16岁，新近诊断为癫痫，以1:1的比例被随机分配接受拉科酰胺单药或卡马西平控释制剂（卡马西平-CR）治疗，每日治疗两次。患者、研究者和试验参与人员均不了解治疗分配情况。

起始治疗剂量为拉科酰胺100 mg/day或卡马西平200 mg/day，之后药量分别增加至个目标水平200 mg/day和400 mg/day，这一过程进行2周。在1周的稳定期后，患者进入6个月的评估期。如果发生癫痫，药量继续增加至下一个目标水平（拉科酰胺400 or 600 mg/day，卡马西平800 or 1200 mg/day），该过程也持续2周，之后为1周的稳定期和6个月的评估期。完成6个月治疗且无癫痫发作的患者进入6个月的维持期（以相同剂量治疗）。（见图1）主要疗效结局为稳定期后连续6个月中最后一次评估无癫痫发作患者的比例。预先设定的非劣效性标准为两组绝对差-12%和相对差-20%。

主要研究结果

这项试验于2011年4月27日至2015年8月7日进行，888例患者被随机分配接受治疗，其中444例服用拉科酰胺和442例服用卡马西平的患者被纳入到全分析集中，408例和397患者被纳入到符合方案集中。

在全分析集中，327例（74%）服用拉科酰胺和308例（70%）服用卡马西平的患者完成了6个月的治疗且无癫痫发作。（见图3）利用Kaplan-Meier方法估计，全分析集中6个月时无癫痫发作的患者比例分别为：拉科酰胺组 90%，卡马西平组 91%（绝对治疗差：-1.3%, 95% CI -5.5 ～ 2.8; 相对治疗差：-6.0%）。在符合方案集中，Kaplan-Meier估计结果与全分析集相似（92%和93%; -1.3%, -5.3～ 2.7; -5.7%）。

两组中报告出现治疗诱发不良事件的数量分别为：拉科酰胺组 328例（74%），卡马西平组332例（75%）。发生严重治疗诱发不良事件的患者分别为32例（7%）和43例（10%）。而且两组中分别有47例（11%）和69例（16%）患者因治疗诱发不良事件而退出研究。

讨论

这是基于EMA和ILAE指南的新一代头对头单药试验的第四项研究。结果显示，拉科酰胺在6个月治疗后的无癫痫患者比例方面并不劣于卡马西平，提供了1级证据支持拉科酰胺作为新近诊断癫痫患者一线单药治疗的有效性。

单药治疗是老年癫痫患者的首选治疗方案，因为他们对抗癫痫药物的毒性作用和药物相互作用更敏感。在年龄≥65岁的老年患者中，Kaplan-Meier评估显示，拉科酰胺组和卡马西平组6个月时无癫痫发作的患者比例相似。不过，完成6个月治疗后接受拉科酰胺治疗的患者比例高于卡马西平组。而且拉科酰胺组报告药物相关和严重药物诱发不良事件的发生率更低，表明在老年患者中拉科酰胺的耐受性范围比卡马西平更好。

考虑到超50%新近确诊的患者在首次或第二次抗癫痫药物治疗后无癫痫发作，且可能会终身维持首次抗癫痫药物治疗，因此初始单药治疗的长期安全性和耐受性可能比只关心疗效更为重要。在这项研究中，拉科酰胺的总体耐受性良好，不良事件情况与既往报告的也相似。拉科酰胺组最常报告的治疗相关不良事件为头痛和头晕，与既往研究结果一致。

虽然这项研究也存在一些局限性，包括没有与安慰剂对照组进行非劣效性评估，但是这项大规模、双盲试验整体表明，拉科酰胺作为年龄≥16岁新近诊断癫痫患者的一线单药治疗的疗效并不劣于卡马西平，且耐受性良好。拉科酰胺是一种非肝酶诱导类抗癫痫药物，与其他药物产生相互作用的可能较低，包括避孕药。总体而言，拉科酰胺是新近诊断癫痫患者的一个合适的治疗选择。

文献索引：Michel Baulac,et al.Efficacy, safety, and tolerability of lacosamide monotherapy versus controlled-release carbamazepine in patients with newly diagnosed epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2017; 16: 43–54