雷米普利中间体的制备方法

概述^[1]

雷米普利(Ramipril)是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，是由德国赫斯特公司(EP0079022)研制开发的一种治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。1989年在法国首次上市，该药药效快而强、作用时间长、毒副作用小，目前已经在20多个国家销售。1999年在中国上市，在全国大中城市中已经得到了广泛的运用。外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷- 3-羧酸苄酯盐酸盐是雷米普利制备中的中间体。它经过拆分后与丙氨酸侧链缩合即可得到雷米普利。

制备方法^[1-2]

方法一、

方法为：式VI所示的化合物、式V 所示的酰胺类化合物在催化剂的作用下，进行缩合反应生成式IV所示的化合物；式IV所示 的化合物与式III所示的烯胺类化合物进行加成反应，制得式II所示的化合物，式II所示的化合物与苄醇在酸性溶液中进行水解环化反应和酯化反应，然后经还原剂还原，制得式I所示的雷米普利关键中间体。

方法二、

将化合物(II)在酸性条件下水解成丙二酸单乙酯单酰胺(III)，化合物(III)在碱性条件下与甲醛缩合生成2-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺(IV)，化合物(IV)在碱性条件下与环戊烯吗啉(V)发生加成反应得到化合物(VI)，化合物(VI) 在碱性条件下中发生霍夫曼重排并水解生成化合物(VII)，化合物(VII)在酸性苄醇溶液中环化并酯化，然后经还原剂还原得到外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(I)。 

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510148808.9 一种雷米普利中间体的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200910020931.7 一种制备雷米普利中间体的新方法【公开】/一种制备雷米普利中间体的方法【授权】