桂哌齐特的说明书

背景及概述^[1]

马来酸桂哌齐特(cinepazidemaleate)，化学名为(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，是由法国Sanofi-Aventis公司开发并于1974年首先于法国上市，后来在其他许多国家陆续上市。马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛，降低血管阻力，增加血流量。

此外，马来酸桂哌齐特还能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；提高红细胞的柔韧性、变形性及通过毛细血管的能力，降低血液的黏性，改善微循环；提高脑血流量，改善细胞营养、能量代谢及抗缺血缺氧能力，保护脑细胞功能。临床上马来酸桂哌齐特主要应用于心脑血管疾病的治疗。

药物作用及临床应用^[2]

1.腺苷增效作用

马来酸桂哌齐特具有增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，可以降低耗氧量。本品能抑制磷酸二酯酶，阻滞腺苷失活过程，延缓腺苷的代谢过程，从而提高病变局部内源性腺苷的浓度，增强内源性腺苷的生物学作用。而腺苷是体内重要的内源性生理性物质。近年来许多临床研究表明腺苷在心血管疾病的诊疗中发挥重要作用。

2.扩血管作用

阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。

3.改善血液流变学

马来酸桂哌齐特可以抑制血小板凝聚，减少氧自由基产生，减少中性粒细胞对血管内皮细胞的趋化作用，增加细胞的韧性和变形能力，并降低血液黏度，从而改善微循环灌注压。

药动学^[2]

本品吸收迅速，正常人口服200mg后，约30～45min可达血药浓度3.6～8.3mg/mL；人静脉、肌肉注射和口服后的血浆药物半衰期分别为30、60和75min，尿药半衰期在100～120min之间。动物研究结果表明，本品口服后在体内分布广泛，其中以肾、肝、甲状腺、肾上腺等含量较高；另外，对哺乳和怀孕的大鼠研究发现，该药在乳汁中有明显的分泌，且其浓度较血中为高，同时亦有少量药物可透过胎盘。本品主要以原型从尿中排出，正常人口服200或400mg，在24h后尿药排泄率约为口服剂量的50%～70%。此外，本品在体内可转化为多种去甲基代谢物。

适应症^[3]

适用于治疗脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血和脑外伤后遗症；或用于冠心病、心绞痛、心肌梗死，配合有关药物综合治疗；亦可用于下肢动脉粥样硬化病、血栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺病等。

用法和注意事项^[3]

成人每日1次，每次320mg，溶于10%的葡萄糖注射液或生理盐水500mL中静脉滴注，滴速100mL/h。给药1～2周若未见效果应停止使用。

不良反应、禁忌和药物影响^[3]

可有发热、头痛、无力、腹泻、腹痛、便秘、胃痛、胃胀、头痛、头晕、失眠、神经衰弱、皮疹、瘙痒、白细胞减少、转氨酶升高；偶有瞌睡、粒细胞缺乏、血小板减少、碱性磷酸酶升高。脑内出血后止血不完全、白细胞减少和粒细胞缺乏者禁用。有使用本品出现白细胞减少史者及对本品过敏者禁用。用药时宜定期进行血液学检查，注意是否有发热、溃疡和其他粒细胞缺乏引发的症状，一旦发生应立即停药。妊娠、哺乳期妇女慎用。儿童用药的安全性尚未确定，不推荐使用。老年人适当减少用量。

制备^[1]

1）[(1-四氢吡咯酰基)甲基]哌嗪(2)的合成

将四氢吡咯142.2g(2.0mol)、三乙胺222.6g(2.2mol)溶于二氯甲烷300mL中，冰水冷却下，将此溶液缓慢滴加至含氯乙酰氯226.0g(2.0mol)和二氯甲烷500mL的三颈瓶中，边滴加边搅拌并控制内温低于10℃，加毕，继续保温搅拌0.5h，分取有机层，水洗(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄色固体239.0g，即氯乙酰基吡咯烷，不经纯化直接用于下一步反应。

将碳酸钠343.4g(3.24mol)和哌嗪558.2g(6.48mol)悬浮于无水乙醇1400mL中，搅拌回流，向其中滴加溶有239.0g(1.62mol)氯乙酰基吡咯烷的600mL无水乙醇溶液，加毕，继续搅拌回流2h，冷却，过滤，减压浓缩，残余物用甲苯-环己烷(体积比4∶1)混合液925mL稀释，室温搅拌5h，过滤回收哌嗪，母液减压浓缩，得浅黄色固体(化合物2，287.4g)，两步收率72.8%。

2)有机盐(3)的合成

将化合物2197.3g(1.0mol)和三苯基膦262.3g(1.0mol)悬浮于乙腈4000mL中，搅拌回流下缓慢滴加溶有135.6g(1.2mol)氯乙酰氯的200mL乙腈溶液，加毕，继续搅拌回流2h，冷至室温，过滤，干燥，粗品用异丙醇2300mL重结晶，得白色固体(化合物3，476.5g)，收率95.0%。

3）马来酸桂哌齐特(1)的合成

将化合物3250.8g(0.5mol)悬浮于二氯甲烷1500mL中，冰水冷却、避光搅拌下，于0.5h内加入氢氧化钠水溶液2000mL(3mol·L-1)。加毕，继续搅拌1h，再加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛98.1g(0.5mol)，继续室温搅拌3h。分去水层，有机层用水洗(800mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩回收二氯甲烷，得黄色油状物，直接用于下一步成盐。

将上述黄色油状物溶于丁酮1200mL中，控温小于25℃、搅拌下，分批加入马来酸58g(0.5mol)，加毕，继续室温搅拌2h，过滤，用丁酮200mL洗涤，滤饼用丁酮-乙醇混合溶液(体积比3∶1)2500mL重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末(化合物1，208.0g)。化合物1：mp120～123℃，收率78.0%。将化合物1结晶性粉末用丁酮1500mL重结晶，得白色晶体201.8g。熔点171.0、172.0℃，重结晶收率97.0%

主要参考资料

[1] 马来酸桂哌齐特合成工艺的改进

[2] 桂哌齐特的临床应用进展

[3] 常用新药精汇手册