氟苯尼考的应用

背景及概述^[1]

氟苯尼考（Florfenicol）又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是在上世纪八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病，我国目前已通过了该药的审批，被批准用于猪，牛，鸡，鱼的细菌性感染。

氟苯尼考的制剂形式有粉剂，预混剂，溶液和注射液。但是氟苯尼考在水中溶解度很低，限制了直接饮水给药，溶液剂倒入水中容易析出堵住管线。目前通过普通的制剂方法无法解决药物难溶于水的问题，现在目前国外有将氟苯尼考改造成磷酸酯的做法，改善了水溶性，但是合成条件苛刻，反应过程较为危险，成本高。

现有技术制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法是：将氟苯尼考和催化剂DMAP或者三乙胺加到乙腈或丙酮或石油醚中，然后加入琥珀酸酐，加热升温至50度进行反应，蒸干有机溶剂后，与氢氧化钠的乙醇溶液等进行反应，生成氟苯尼考琥珀酸钠。该方法存在以下缺陷：催化剂DMAP和三乙胺价格昂贵，三乙胺具有恶臭味，操作环境差，并且三乙胺难以和有机溶剂分离，造成回收困难，蒸干有机溶剂在工业生产时比较难以操作，更换其他溶剂操作繁琐，有机溶剂用量过多等，而且该方法操作步骤复杂，原料昂贵，有机溶剂和催化剂用量过多导致成本高，污染大，以及需要将溶剂蒸干，更换其他溶剂进行成盐反应操作繁琐的问题。

应用^[2]

氟苯尼考（florfenicol）是一种新型酰胺醇类动物专用抗菌药，上世纪八十年代后期由美国Schering-Plough公司成功研制，其抗菌谱广、杀菌作用强、疗效显著，尤其是无氯霉素类抗菌药潜在的致再生障碍性贫血作用，是治疗多杀巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌、大肠杆菌及伤寒沙门氏菌引起的各种感染的首选药物。我国已批准氟苯尼考用于猪、牛、鸡、鱼等动物的细菌性感染，其剂型有预混剂、粉剂、可溶性粉剂、溶液和注射液。但是，氟苯尼考在水中几乎不溶，极大地限制了该药的临床应用。

据报道，提高氟苯尼考水溶性的方法有两类：一是物理方法，二是化学方法；物理方法主要是制成包合物或固体分散体，但是此类方法溶解速度慢、溶出度小，未从根本上解决难溶于水的问题；化学方法是将氟苯尼考制成前药（氟苯尼考琥珀酸钠），在体内经代谢释放出原药而发挥药效，彻底解决了氟苯尼考不溶于水的难题。

氟苯尼考琥珀酸钠，水溶性很好，经试验研究，氟苯尼考琥珀酸钠在水中溶解度大于50g，在体外抗菌活性较弱，在体内较迅速的转化成氟苯尼考，在大鼠体内进行实验发现，氟苯尼考琥珀酸钠对金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，变形杆菌，埃希氏大肠杆菌有很好的抑制效果，发挥了良好的抗菌作用。

制备^[1,3]

方法1：氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，采用以下步骤，氟苯尼考、琥珀酸酐、相转移催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，控制温度在-10～30℃，然后将碱的水溶液向上述混合液中滴加，维持-10～30℃搅拌反应一段时间后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠中的一种或多种。作为优选，控制反应温度在-5～10℃。

方法2：将氟苯尼考30g(0.084mol)、琥珀酸酐10.9g(0.109mol)及正己烷135ml，投入到干燥得反应瓶中，室温搅拌，充分混合均匀，然后降温至5℃，缓慢滴加三正丁胺15.5g(0.084mol)，滴毕，5～10℃搅拌反应，薄层色谱点板跟踪确认无氟苯尼考原料点，为酯化反应结束。然后，于5℃，缓慢滴加异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，于5～10℃搅拌反应3小时，固液分离，少量冷冻的乙酸乙酯漂洗滤饼，45℃真空干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠白色结晶体36.0g，含量为99.3％，摩尔收率为89.5％。

主要参考资料

[1] CN201410046294.1氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法

[2] CN201410046428.X氟苯尼考琥珀酸钠可溶性粉及其制备方法和应用

[3] CN200910100938.X一锅法制备氟苯尼考琥珀酸钠的方法